阿爾茨海默氏癥患者大腦的結(jié)構(gòu)偏側(cè)性研究

隆曉菁 陳書(shū)中 徐禮勝 廖煒圻 姜春香 張麗娟*

1（中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院勞特伯生物醫(yī)學(xué)成像研究中心 深圳 518055）

2（東北大學(xué)中荷生物醫(yī)學(xué)與信息工程學(xué)院 沈陽(yáng) 110819）

1 引 言

阿爾茨海默氏癥 (Alzheimer’ s Disease，AD)是一種原發(fā)性、退行性的神經(jīng)疾病。據(jù)中國(guó)阿爾茨海默氏癥協(xié)會(huì)于 2011 年公布的調(diào)查結(jié)果顯示，全球約有3650 萬(wàn)人患有阿爾茨海默氏癥，每 7 秒就有一人患上此病，而患上此病后的平均生存期只有 5.9 年。中國(guó)大約有 600 萬(wàn)～800 萬(wàn)患者，約占世界患此病總?cè)藬?shù)的 17%～22%[1]。阿爾茨海默氏癥主要病理變化為大腦皮質(zhì)的彌漫性萎縮、溝回增寬、腦室擴(kuò)大、神經(jīng)元大量減少，老年斑明顯和神經(jīng)元纖維結(jié)等改變。早期臨床表現(xiàn)為近期記憶力降低、嗅覺(jué)減退、情緒改變等，繼而出現(xiàn)持續(xù)性智能衰退、失語(yǔ)、判斷推理能力喪失以及運(yùn)動(dòng)障礙等，嚴(yán)重影響病患的生活自理能力，給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。國(guó)際健康聯(lián)合會(huì)組織提示，阿爾茨海默氏癥或?qū)⑴c癌癥、心臟病共同成為人類的首要健康威脅。當(dāng)前對(duì)阿爾茨海默氏癥的診斷主要是先根據(jù)臨床表現(xiàn)做出癡呆的主觀判斷，然后結(jié)合病史、病程的特點(diǎn)、心理測(cè)查與輔助檢查等資料進(jìn)行綜合分析，進(jìn)而做出最終的診斷。隨著神經(jīng)影像技術(shù)的進(jìn)步以及對(duì)該疾病的研究不斷深入，高端影像技術(shù)如磁共振成像，在阿爾茨海默氏癥的診斷、病程追蹤、療效評(píng)估等方面得到越來(lái)越多的應(yīng)用。

結(jié)構(gòu)磁共振成像(structural Magnetic Resonance Imaging，sMRI)是目前臨床最常用的成像方式之一，它能提供關(guān)于人體器官解剖結(jié)構(gòu)方面的信息，并能直觀地排除由腫瘤或機(jī)械性創(chuàng)傷造成的認(rèn)知傷害。利用sMRI 可檢測(cè)全腦或特定感興趣區(qū)域(ROI)的體積、面積以及皮層厚度等指標(biāo)，提取局部腦區(qū)特征和結(jié)構(gòu)成分的差異，進(jìn)而可對(duì) AD 患者和正常個(gè)體之間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析比較。Karas 等[2]發(fā)現(xiàn) AD 患者的海馬、顳極、腦島、尾狀核頭部和丘腦內(nèi)側(cè)等區(qū)域的灰質(zhì)發(fā)生了明顯的萎縮，在感覺(jué)運(yùn)動(dòng)區(qū)、枕極和小腦等區(qū)域有分散性的萎縮。Thompson 等[3]考察了輕度和中度 AD 患者相對(duì)于正常老年人的皮層不對(duì)稱性、灰質(zhì)分布和平均灰質(zhì)萎縮率的變化，結(jié)果顯示 AD 患者顳頂葉皮層的灰質(zhì)萎縮最顯著，感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層和枕葉的灰質(zhì)萎縮率相對(duì)較小，左半球灰質(zhì)萎縮程度大于右半球，且不同階段腦回的變化具有區(qū)域性。以往基于 ROI 的分析主要集中在海馬體，多組研究證實(shí) AD 患者的海馬體體積萎縮速度較正常人明顯加快[4,5]。近年的研究顯示內(nèi)嗅皮層可能是 AD 最早受累的部位[6]，其萎縮率較海馬體更高[7]。

此外，近年來(lái)的彌散張量成像(DTI)技術(shù)揭示白質(zhì)病變?cè)?AD 的疾病過(guò)程中也有著重要影響[8,9]。該技術(shù)通過(guò)量化檢測(cè)組織中水分子的彌散特性來(lái)解析大腦微觀結(jié)構(gòu)的特征，評(píng)估腦白質(zhì)纖維束走行的方向性、連接及完整性。以往的研究發(fā)現(xiàn)，AD 患者大腦白質(zhì)的平均擴(kuò)散率(Mean Diffusivity，MD)在海馬體、顳動(dòng)脈干、扣帶回、胼胝體、半卵圓中心等區(qū)域較正常個(gè)體高[10-15]，而部分各向異性(Fractional Anisotropy，F(xiàn)A)在海馬體、胼胝體、額葉、顳葉、頂葉等部位則較正常個(gè)體低[10,11,14-16]，提示這些區(qū)域在 AD 早期存在白質(zhì)纖維束退變或髓鞘損傷。

AD 早期單側(cè)或雙側(cè)的病理改變將導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)和功能偏側(cè)性異常。偏側(cè)性是大腦實(shí)現(xiàn)高效、多任務(wù)功能活動(dòng)的特性之一，如左側(cè)半球在語(yǔ)言功能、邏輯思維、分析能力、運(yùn)用技巧和計(jì)算方面起決定作用，右側(cè)半球則在空間功能、形狀識(shí)別、音樂(lè)、美術(shù)、綜合能力和短暫視覺(jué)記憶等方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。正常衰老或神經(jīng)、精神疾病(如阿爾茨海默氏癥、精神分裂癥等)會(huì)導(dǎo)致大腦偏側(cè)性發(fā)生不同程度的改變[17-21]，并與健忘、反應(yīng)遲緩、認(rèn)知能力下降等功能受損征象相關(guān)聯(lián)。Thompson 等[22]提出 AD 患者的皮層萎縮更早發(fā)生在左半球，且較右半球退化更快。另有研究發(fā)現(xiàn)AD 患者雙側(cè)海馬體的偏側(cè)性較正常人減弱[23,24]。

本文基于高分辨率 T1 加權(quán)成像和彌散張量成像，將左右半球大腦皮層分別分割成 34 個(gè)感興趣區(qū)(ROI)，并計(jì)算每個(gè) ROI 的平均皮層表面積、溝回指數(shù)、皮層厚度、皮層下白質(zhì)體積和白質(zhì)纖維束部分各向異性(FA)等形態(tài)學(xué)參數(shù)。其中，使用單變量和多變量模型對(duì)每個(gè) ROI 的參數(shù)進(jìn)行左右半球的差異性檢驗(yàn)，以全面比較 AD 患者和正常老年人群在灰質(zhì)、白質(zhì)、纖維束微結(jié)構(gòu)方面偏側(cè)性的差異。

2 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與方法

從阿爾茨海默氏癥公共數(shù)據(jù)庫(kù)(Alzheimer’ s Disease Neuroimaging Initiative，ADNI)中連續(xù)選取了 78 個(gè)個(gè)體的 T1 加權(quán)成像(T1WI)和 DTI 圖像，其中 AD 患者和正常個(gè)體各 39 人。正常個(gè)體均經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的臨床甄別，排除內(nèi)分泌、神經(jīng)、精神方面的疾病。采用臨床癡呆評(píng)定量表(Clinical Dementia Rating，CDR)和簡(jiǎn)短精神狀態(tài)量表(Mini Mental State Exam， MMSE)評(píng)定受試者的認(rèn)知程度(結(jié)果見(jiàn)表 1)。其中，當(dāng) CDR＝0，24≤MMSE≤30 時(shí)表示正常；CDR＝0.5，20≤MMSE≤26 時(shí)表示輕度認(rèn)知功能障礙；CDR＝1，20≤MMSE≤26 表示輕度 AD；CDR＝2，10≤MMSE≤22 表示中度 AD；CDR＝3，MMSE≤12 表示重度 AD。

表1 兩組個(gè)體的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息

基于 T1WI 圖像數(shù)據(jù)，計(jì)算大腦各功能區(qū)域的皮層表面積、溝回指數(shù)、皮層厚度、及皮層下白質(zhì)體積。首先，使用 Freesurfer 軟件對(duì) T1WI 圖像進(jìn)行預(yù)處理，步驟包括：灰度標(biāo)準(zhǔn)化、去頭骨、配準(zhǔn)到標(biāo)準(zhǔn)空間、組織成分分割(灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液)。分割后重建大腦皮層曲面和白質(zhì)層曲面，并匹配到Freesurfer 定義的標(biāo)準(zhǔn)球坐標(biāo)系統(tǒng)中。然后根據(jù)分割圖譜將表面分割成 34 個(gè) ROIs，分別計(jì)算左右半球各區(qū)域的形態(tài)學(xué)指標(biāo)[25-32]。

基于 DTI 圖像計(jì)算 FA 值。計(jì)算每個(gè)像素張量的特征向量(λ1, λ2, λ3)，部分各向異性(FA)定義為：

其中 λ＝(λ1＋λ2＋λ3)/3。FA 值介于 0 到 1 之間，0 表示彌散各向同性，1 表示彌散各向異性。將已分割成 34 個(gè)功能區(qū)域的 T1WI 圖像配準(zhǔn)到 DTI 圖像，提取左右半球相應(yīng) ROI 的 FA 平均值。

獲取左右半球每一 ROI 的 5 個(gè)形態(tài)學(xué)指標(biāo)后，對(duì)每個(gè)區(qū)域的左右半球參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。其中，皮層表面積、溝回指數(shù)、皮層厚度作為 T1WI 的聯(lián)合灰質(zhì)形態(tài)學(xué)指標(biāo)，對(duì)其進(jìn)行多變量方差分析(MANCOVA)；而皮層下白質(zhì)體積作為 T1WI 的白質(zhì)形態(tài)學(xué)指標(biāo)，F(xiàn)A 作為 DTI 的白質(zhì)纖維束微結(jié)構(gòu)指標(biāo)，分別對(duì)以上兩個(gè)指標(biāo)進(jìn)行單變量方差分析(ANOVA)。偏側(cè)指數(shù)定義為 LI＝Σi(Li－Ri)/(Li＋Ri)，其中 Li和 Ri分別表示左、右半球第 i 個(gè)參數(shù)的均值。若 LI＞0，其對(duì)應(yīng)區(qū)域?yàn)樽笃珎?cè)；若 LI＜0，則為右偏側(cè)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果 P＜0.05 的區(qū)域即歸類為具有顯著偏側(cè)性。最后，將統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖投映到解剖結(jié)構(gòu)模板圖上進(jìn)行顯示。

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

AD 組和正常組個(gè)體的年齡分布無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。皮層灰質(zhì)的偏側(cè)性比白質(zhì)的偏側(cè)性略為顯著。與 DTI參數(shù) FA 相比，基于 T1WI 的皮層表面積、溝回指數(shù)、皮層厚度等形態(tài)學(xué)參數(shù)的 MANCOVA 分析檢測(cè)到更多的局部結(jié)構(gòu)偏側(cè)性(表 2)。偏側(cè)區(qū)域主要分布在外側(cè)前額葉和顳葉，以及內(nèi)側(cè)頂葉和邊緣系統(tǒng)(圖1)。灰、白質(zhì)均顯示顯著偏側(cè)性區(qū)域的覆蓋范圍包括扣帶回峽部、前扣帶回喙部、額中回尾部、額下回眶部和后部、額極、旁中央小葉、角回、顳橫回、顳上回、顳中回、及內(nèi)嗅皮層。

基于 T1WI 的形態(tài)學(xué)指標(biāo)和基于 DTI 的纖維束微結(jié)構(gòu)指標(biāo)均顯示 AD 患者的偏側(cè)性在數(shù)量上均明顯少于正常老年人群。其中，AD 患者的大腦皮層灰質(zhì)偏側(cè)性在緣上回、內(nèi)嗅皮層、距狀旁回、額中回基部消失；白質(zhì)偏側(cè)性則在額下回后部、內(nèi)嗅皮層、舌回消失；FA 的偏側(cè)性在中央后回、額上回區(qū)域消失。在 AD 患者組，唯一一個(gè)在灰質(zhì)、白質(zhì)偏側(cè)性中同時(shí)消失的區(qū)域?yàn)閮?nèi)嗅皮層。

4 討 論

在本文研究的兩組個(gè)體中，灰質(zhì)偏側(cè)性均略多于白質(zhì)。大腦皮層灰質(zhì)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元聚集的部位，也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)信息進(jìn)行深入處理的部位。白質(zhì)由被髓鞘包裹著的神經(jīng)軸突組成，其主要功能包括控制和協(xié)調(diào)不同灰質(zhì)之間或者灰質(zhì)與外周器官之間的信息傳遞。大腦半球同側(cè)神經(jīng)元和神經(jīng)軸突是實(shí)現(xiàn)腦區(qū)功能的統(tǒng)一整體，因此無(wú)論是正常個(gè)體還是 AD 患者，灰、白質(zhì)的數(shù)量和體積都具有較高關(guān)聯(lián)性，因而兩者的偏側(cè)性模式也較為接近。

FA 值反映水分子在空間位移的各向異性程度，是水分子各向異性成分占整個(gè)彌散張量的比例，其中 0 代表彌散不受限制，1 代表彌散具有規(guī)則的方向性。水分子在髓鞘完整的大腦白質(zhì)纖維束內(nèi)的彌散具有高度的方向性，其 FA 值接近 1；反之，在微結(jié)構(gòu)完整性受到破壞的腦組織中，水分子彌散的各向異性降低，其 FA 也隨之降低。以往的研究發(fā)現(xiàn)，AD 患者白質(zhì)纖維束的完整性較正常老年人明顯下降，F(xiàn)A值顯著減小[8,10,14,15,33]。本實(shí)驗(yàn)基于 FA 值的偏側(cè)性分析結(jié)果顯示，AD 患者的大腦偏側(cè)區(qū)域明顯少于正常老年人，而在二者均無(wú)半球優(yōu)勢(shì)的區(qū)域，AD 患者大腦的偏側(cè)性指數(shù)在各腦區(qū)的分布和程度方面與健康老年人形似。以上結(jié)果提示，在 AD 疾病過(guò)程中雙側(cè)半球的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變趨于均衡，無(wú)明顯的半球傾向性。

表2 偏側(cè)性統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn) P 值表*

圖1 AD 患者和正常老年人的大腦偏側(cè)性結(jié)果圖

偏側(cè)性被認(rèn)為是大腦適應(yīng)性的一個(gè)特征，有利于大腦同時(shí)處理多個(gè)任務(wù)并提高處理事務(wù)的效率。目前研究認(rèn)為左半球在語(yǔ)言文字方面具有優(yōu)勢(shì)[34,35]，而對(duì)于空間感覺(jué)、美術(shù)、音樂(lè)等則是右半球?yàn)閮?yōu)勢(shì)半球[36]。本文偏側(cè)性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，正常老年人和 AD患者的灰質(zhì)、白質(zhì)偏側(cè)部位大多集中在大腦外側(cè)前額葉、顳葉、內(nèi)側(cè)邊緣系統(tǒng)等區(qū)域。以上區(qū)域被認(rèn)為是最易受衰老和 AD 病變影響的部位[37-40]，因此偏側(cè)性的保留對(duì)大腦有效應(yīng)對(duì)組織萎縮和機(jī)能衰退具有重要意義。

與正常老年人相比，AD 患者的大腦偏側(cè)性在額下回后部、額中回基部、緣上回、舌回、距狀旁回、內(nèi)嗅皮層消失，以上區(qū)域與大腦的語(yǔ)言、視覺(jué)和記憶等認(rèn)知功能有關(guān)。這些區(qū)域偏側(cè)性的降低可能是 AD患者的視覺(jué)失認(rèn)、面貌失認(rèn)、語(yǔ)言功能受損、記憶障礙等功能失調(diào)癥狀的物質(zhì)基礎(chǔ)之一。尤其值得關(guān)注的是 AD 患者偏側(cè)性在內(nèi)嗅皮層的降低。內(nèi)嗅皮層被認(rèn)為是聯(lián)系海馬和新皮層的結(jié)構(gòu)，其淺層的主要神經(jīng)元——星形神經(jīng)元和錐體神經(jīng)元接受皮層的纖維投射并通過(guò)不同的路徑向海馬傳遞信息。內(nèi)嗅皮層不僅在“新皮層—海馬—新皮層”記憶環(huán)路中處于重要解剖位置，還與空間學(xué)習(xí)記憶的形成和鞏固密切相關(guān)[37]，因而在人類認(rèn)知能力上起著十分重要的作用。而 AD患者的灰、白質(zhì)偏側(cè)性同時(shí)在內(nèi)嗅皮層消失，提示了該區(qū)域?qū)?AD 疾病的特殊敏感性，并進(jìn)一步驗(yàn)證了內(nèi)嗅皮層是 AD 疾病過(guò)程中受影響較大的關(guān)鍵部位。

5 總 結(jié)

本文利用結(jié)構(gòu)磁共振和彌散張量圖像對(duì)大腦 34個(gè)感興趣區(qū)域的皮層表面積、溝回指數(shù)、皮層厚度、皮層下白質(zhì)體積、白質(zhì)纖維束部分各向異性 FA 值共5 個(gè)參數(shù)進(jìn)行了計(jì)算與分析，探索了 AD 患者和健康老年人大腦偏側(cè)性的差異。結(jié)果顯示，大腦灰質(zhì)、白質(zhì)具有顯著偏側(cè)性的區(qū)域主要分布于大腦外側(cè)的前額葉和顳葉，內(nèi)側(cè)的頂葉和邊緣系統(tǒng)等最易受到衰老和AD 病變影響的部位，偏側(cè)性的保留可能是大腦應(yīng)對(duì)組織退化萎縮和機(jī)能衰退的再適應(yīng)機(jī)制之一。與正常老年人相比，AD 患者的偏側(cè)性在涉及語(yǔ)言、視覺(jué)、記憶等功能的腦區(qū)顯著降低，尤其在內(nèi)嗅皮層，其灰、白質(zhì)的偏側(cè)性同時(shí)消失，這一發(fā)現(xiàn)提示內(nèi)嗅皮層的偏側(cè)性改變可能是早期 AD 的特征性影像學(xué)標(biāo)記之一。

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