系統(tǒng)化臨床檢查對重癥肌無力受累范圍和分型判斷的價值

劉培 李海峰 高翔 劉濤 劉靜 鄧暉 周曉斌

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）的診斷主要根據(jù)特征性的病態(tài)疲勞性、新斯的明試驗、抗體檢測及重復(fù)神經(jīng)刺激（repetitive nerve stimulation，RNS）檢查［1］。明確受累肌群對判斷 MG的臨床分型很關(guān)鍵，還可為選擇治療方案提供參考。但臨床實踐發(fā)現(xiàn)病史不一定能反映真實的受累范圍。系統(tǒng)進行疲勞試驗和RNS檢查可發(fā)現(xiàn)潛在的受累肌群，新斯的明試驗有助于區(qū)分肌肉無力／疲勞是由MG還是其他原因所致。該研究評價了系統(tǒng)化臨床檢查（在病史基礎(chǔ)上逐步增加疲勞試驗、新斯的明試驗和RNS，基于上一步結(jié)果并結(jié)合該步結(jié)果做出判斷）在MG受累肌群和分型判斷中的價值，并評價Osserman分型和MGFA分型在MG診治經(jīng)驗不同醫(yī)師間的可重復(fù)性。

1 對象和方法

1.1 研究對象 收集2010－12－2011－09首次就診于作者醫(yī)院的MG患者64例，其中男19例、女45例，年齡15～78歲，平均（49.9±17.6）歲。病程5d～15年，中位數(shù)為3個月，四分位數(shù)間距為8個月。初次發(fā)病且未接受治療者38例，經(jīng)治療癥狀改善停藥后復(fù)發(fā)且尚未再次接受治療者6例，治療后病情穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)期者20例。確診標(biāo)準:根據(jù)癥狀的病態(tài)疲勞性、新斯的明試驗陽性且RNS或乙酰膽堿受體（AChR）抗體陽性，或新斯的明試驗陽性且隨訪證實為MG。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料的收集:由一位有10年以上MG診治經(jīng)驗的醫(yī)師A對MG患者詳細詢問病史，進行疲勞試驗、新斯的明試驗及RNS檢查，排除不能配合完成這些檢查者。記錄每步檢查的詳細原始資料。（1）病史內(nèi)容包括:①眼外肌:眼瞼下垂、復(fù)視、斜視。②面肌:閉目無力、撅嘴無力。③球部肌群:咀嚼困難、吞咽困難、喝水返嗆、嗆咳、聲音低沉、鼻音。④頸部肌群:頸部發(fā)酸、抬頭困難。⑤上下肢帶肌及遠端肌群:舉臂無力、上樓費力、站起費力、手指無力、握力差。⑥呼吸肌:氣短、憋氣。同時記錄可能影響疲勞試驗結(jié)果的其他疾病。（2）疲勞試驗包括:上瞼疲勞試驗、眼球活動、復(fù)視、埋睫征、屈頸抬頭、側(cè)平舉、直腿抬高、聲音異常、憋氣等9項內(nèi)容，均定量評價并記錄原始資料。（3）新斯的明試驗:甲基硫酸新斯的明0.02mg／kg［2］肌肉注射，阿托品0.5～1mg肌肉注射對抗毒蕈堿樣不良反應(yīng)。于注射后20、40、60min再次行疲勞試驗并記錄原始資料。（4）RNS檢查:以2、3或5Hz刺激面神經(jīng)、腋神經(jīng)、正中神經(jīng)或尺神經(jīng)，至少1條神經(jīng)上有2個頻率刺激引出波幅遞減＞10%才視作陽性［1，3］。

1.2.2 評價方法:由A醫(yī)師對每個病例依下述4個步驟判斷受累肌群以及進行改良的Osserman［4］和MGFA分型［5］。步驟1:根據(jù)病史判斷。步驟2:根據(jù)病史＋疲勞試驗判斷。步驟3:根據(jù)病史＋疲勞試驗＋新斯的明試驗判斷。步驟4:根據(jù)病史＋疲勞試驗＋新斯的明試驗＋RNS判斷。

將64例患者上述各項檢查的原始資料分發(fā)給2名MG診治經(jīng)驗2年的神經(jīng)科醫(yī)師B1、B2，及2名MG診治經(jīng)驗6個月以內(nèi)的神經(jīng)科醫(yī)師C1、C2，每位醫(yī)師據(jù)此結(jié)合自己經(jīng)驗和對文獻的理解獨立判斷臨床分型，判斷前并未進行統(tǒng)一培訓(xùn)，各醫(yī)師之間不允許討論。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 統(tǒng)計A醫(yī)師通過上述每步檢查對受累肌群和分型判斷的結(jié)果。對步驟1～3中的每步與上一步進行比較，以及對最終步驟（步驟3）和步驟1進行比較，觀察受累肌群和分型的改變。采用Kappa檢驗（SPSS 19.0軟件）分析5位醫(yī)師經(jīng)過每一步檢查后判斷的分型在兩兩之間的可重復(fù)性。

2 結(jié)果

2.1 醫(yī)師A對MG患者行Osserman分型和MGFA分型的結(jié)果 具體結(jié)果見表1。

2.2 醫(yī)師A在各步驟對受累肌群及分型的判斷

2.2.1 步驟2與步驟1比較:35例（54.7%）受累肌群發(fā)生改變，其中32例受累肌群增加（頸部肌群22例；面部肌群17例；上下肢帶肌9例；眼外肌3例），3例受累肌群減少（頸部肌群2例；上下肢帶肌1例）。11例Osserman分型發(fā)生改變，其中8例由Ⅰ型變?yōu)棰騛型，原因:發(fā)現(xiàn)病史未提示的肌肉受累；2例由Ⅱa型變?yōu)棰裥停?例由Ⅲ型變?yōu)棰騜型，原因:病史提示肌肉受累但疲勞試驗正常。21例MGFA分型發(fā)生改變，其中8例由Ⅰ型變?yōu)棰騛型，原因:發(fā)現(xiàn)病史未提示的受累肌群；2例由Ⅱa型變?yōu)棰骯型，5例由Ⅱb型變?yōu)棰骲型，1例由Ⅱb型變?yōu)棰鬮型，1例由Ⅲb型變?yōu)棰鬮型，原因:疲勞試驗提示的肌無力程度較病史所示嚴重；1例由Ⅲb型變?yōu)棰騜型，1例由Ⅳb型變?yōu)棰骲，原因:疲勞試驗提示的肌無力程度較病史所示輕微；1例由Ⅲa型變?yōu)棰裥停?例由Ⅱb型變?yōu)棰裥?，原?病史提示肌肉受累但疲勞試驗正常。

表1 醫(yī)師A每一步驟判斷Osserman分型和MGFA分型的結(jié)果（例）

2.2.2 步驟3與步驟2比較:9例（14.1%）受累肌群減少（頸部肌群8例，上下肢帶肌2例）。6例Osserman分型和MGFA分型發(fā)生改變，均為Ⅱa型變?yōu)棰裥?。原?疲勞試驗發(fā)現(xiàn)的受累肌群在注射新斯的明后無改善，進一步詢問發(fā)現(xiàn)其中3例有頸椎病，2例有腰椎病，另1例未發(fā)現(xiàn)潛在影響疾病。由Ⅱa型變?yōu)棰裥驼吲c“2.2.1”中由Ⅰ型變?yōu)棰騛型者均非同一患者。

2.2.3 步驟4與步驟3比較:25例（39.1%）受累肌群增加（面部肌群7例，上肢近端肌群11例，四肢遠端肌群13例）。如果將有RNS異常者作為全身型，則10例Osserman分型和MGFA分型發(fā)生改變，均由Ⅰ型變?yōu)棰騛型，原因:RNS發(fā)現(xiàn)病史和疲勞試驗均未發(fā)現(xiàn)的亞臨床受累（肢體或面部肌肉RNS遞減）。

2.2.4 步驟3與步驟1比較:31例受累肌群改變，其中26例受累肌群增加，5例受累肌群減少。7例Osserman分型改變；17例MGFA分型改變?？v觀各步驟，兩種分型系統(tǒng)判斷為Ⅰ型者的改變相似，主要源自對眼肌以外肌群受累的判斷；Ⅲ和Ⅳ型的判斷相近且各步改變不大。Osserman分型的改變主要在Ⅰ型和Ⅱa型之間，而MGFA分型的改變顯著多于Osserman分型的改變。

2.3 不同診治經(jīng)驗的醫(yī)師對MG分型判斷的一致性 各醫(yī)師之間兩兩進行Kappa檢驗，各步的平均Kappa值分別為:依據(jù)病史判斷Osserman分型為0.809，判斷 MGFA分型為0.668；依據(jù)病史＋疲勞試驗判斷Osserman分型為0.701，判斷MGFA分型為0.563；依據(jù)病史＋疲勞試驗＋新斯的明試驗判斷Osserman分型為0.664，判斷MGFA分型為0.532；均P＜0.01。各步Osserman分型的重復(fù)性均優(yōu)于MGFA分型。

3 討論

詳細詢問病史是MG臨床分型的基礎(chǔ)。本研究發(fā)現(xiàn)，雖然該步驟醫(yī)師間的可重復(fù)性較高，但通過第2步驟及第3步驟與第1步驟比較提示僅靠病史判斷受累肌群和臨床分型與后續(xù)步驟和最終判斷的差別較大。所有檢查者根據(jù)原始資料做出的判斷均可出現(xiàn)錯誤，這是由于患者提供的病史未能充分反映其實際受累。

經(jīng)疲勞試驗檢查后發(fā)現(xiàn)有半數(shù)以上病例的受累肌群增加，主要為頸部和面部肌群，其次為上下肢帶肌，提示疲勞試驗可發(fā)現(xiàn)潛在的受累肌群，避免將癥狀較輕的全身型 MG（generalized MG，GMG）診為眼肌型MG（ocular MG，OMG，其定義為臨床上僅有眼外肌受累而無其他肌群受累且不考慮電生理結(jié)果［4－5］）。步驟2與步驟1比較，11例Osserman分型和21例MGFA分型發(fā)生改變，提示疲勞試驗對MG分型影響較大；步驟3與步驟2比較仍存在差異，6例Osserman分型和MGFA分型發(fā)生改變，但較步驟2與步驟1比較時的改變少。故在分型時應(yīng)重視進行規(guī)范完整的疲勞試驗。

新斯的明作用時間相對長，可較好地觀察患者肌無力癥狀的改善情況，且安全性好、敏感性高。Roh等［6］報道新斯的明試驗診斷GMG的敏感性為98%，診斷OMG為79%。肌注新斯的明后多數(shù)患者在10～20min開始起效，20～40min作用最明顯，40～60min后肌無力癥狀開始復(fù)原［7］。新斯的明試驗后9例受累肌群減少，主要為頸部肌群和下肢帶肌，6例Osserman分型和MGFA分型由Ⅱa型改為Ⅰ型，其中5例存在頸椎或腰椎疾病，提示MG患者的疲勞癥狀并非全部由MG本身所致，此時要進一步尋找合并疾病。新斯的明試驗使受累肌群判斷的特異性提高，修正了眼肌型和全身型的判斷。至此，通過完善病史＋疲勞試驗＋新斯的明試驗檢查能夠?qū)γ總€患者做出最準確的分型。

RNS在GMG中的敏感性高于OMG，特異性在 GMG和 OMG 均較高［8］。陳玉萍等［9］研究結(jié)果與之相符，并報道部分OMG患者眼外肌以外的肌肉存在RNS遞減。根據(jù)公認的RNS陽性標(biāo)準，本研究發(fā)現(xiàn)25例（39.1%）患者存在僅通過病史和疲勞試驗未能發(fā)現(xiàn)的受累肌群，并在10例之前判斷為OMG的患者發(fā)現(xiàn)低頻RNS陽性。如果認為眼外肌以外的肌肉存在RNS遞減現(xiàn)象就是GMG［10］，則這10例的分型可轉(zhuǎn)變?yōu)镚MG。但目前缺乏只有臨床上眼外肌受累者RNS陽性是否為真正的全身型或是否會發(fā)展成全身型的前瞻性研究，且Osserman分型和MGFA分型均無RNS的要求，故本研究采用了病史＋疲勞試驗＋新斯的明試驗作為分型的判斷依據(jù)。

該研究結(jié)果顯示，第1、2、3步驟Osserman分型判斷的差異主要在Ⅰ型和Ⅱa型，且步驟1和步驟3總體分型判斷的結(jié)果似乎更一致，但分析每位患者的資料發(fā)現(xiàn)，新斯的明試驗后分型改變的患者與疲勞試驗后分型改變的患者并不完全一致，提示具體到每個患者時，疲勞試驗和新斯的明試驗對最終分型的判斷均有價值。步驟1和步驟2中MGFA分型結(jié)果差異較大，步驟2和步驟3的結(jié)果較一致，MGFA分型對眼肌型和全身型的判斷與Osserman分型系統(tǒng)接近，但病情輕、中、重的判斷主要受疲勞試驗的影響，而新斯的明試驗對疾病嚴重程度的判斷意義不大。本研究還發(fā)現(xiàn)步驟2與步驟1比較MGFA分型改變的比例明顯多于Osserman分型，表明根據(jù)病史判斷獲得的Osserman分型較MGFA分型更可靠，這與MGFA分型系統(tǒng)并未對嚴重程度進行詳細定義而區(qū)分輕、中、重有關(guān)。綜上所述，系統(tǒng)詢問病史和疲勞試驗在MG判斷受累肌群及分型中有重要意義，新斯的明試驗可使受累肌群判斷的特異性提高，修正眼肌型和全身型的判斷。低頻RNS檢查有助于發(fā)現(xiàn)潛在的受累肌群。經(jīng)過系統(tǒng)的臨床檢查，將明顯獲得可靠的臨床分型。

本研究采用醫(yī)師A檢查獲得的原始資料，請另外4位有不同MG診治經(jīng)驗的醫(yī)師按照自己經(jīng)驗和對文獻的理解來獨立判斷分型。各醫(yī)師兩兩之間分型判斷的平均Kappa值范圍為0.532～0.809。按照 Landis等［11］對 Kappa值的劃分，提示不同診治經(jīng)驗的醫(yī)師根據(jù)系統(tǒng)的臨床檢查結(jié)果判斷MG分型可得到較一致的結(jié)論。

分析不同步驟各醫(yī)師間分型判斷的可重復(fù)性發(fā)現(xiàn)，每步Osserman分型均優(yōu)于MGFA分型。Osserman分型主要依據(jù)受累范圍、疾病進展速度等指標(biāo)，簡單明了，容易準確判斷。而MGFA分型除了判斷主要受累肌群外，還要判斷疾病程度，該分型的提出者也認為嚴重程度的判斷很難在不同評價者間取得一致［5］。分析各醫(yī)師的MGFA分型結(jié)果發(fā)現(xiàn)分歧主要出現(xiàn)在Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型，故認為分型可重復(fù)性欠佳主要與各醫(yī)師判斷患者病情時存在主觀差異有關(guān)。各醫(yī)師根據(jù)病史＋疲勞試驗結(jié)果（步驟2）進行分型的可重復(fù)性（Osserman分型和MGFA分型的平均Kappa值分別為0.701和0.563）較單純根據(jù)病史分型（步驟1）的可重復(fù)性（Osserman分型和MGFA分型的平均Kappa值分別為0.809和0.668）差，表明不同醫(yī)師根據(jù)相同的疲勞試驗結(jié)果判斷同一患者病情輕重時存在的差異較判斷是否僅有眼外肌受累時存在的差異更大。各醫(yī)師根據(jù)病史＋疲勞試驗＋新斯的明試驗（步驟3）結(jié)果進行分型的可重復(fù)性（Osserman分型和MGFA分型的平均Kappa值分別為0.664和0.532）與步驟2接近。

本研究入選患者的臨床分型和病程具有代表性，符合臨床實踐，疲勞試驗和新斯的明試驗均規(guī)范進行，經(jīng)過多層次多方面的比較可得到可靠的結(jié)論。但本研究亦存在以下不足:（1）新斯的明試驗陽性標(biāo)準還不成熟，各醫(yī)師對其結(jié)果的判斷均根據(jù)自身臨床經(jīng)驗獲得，可能會使可重復(fù)性下降，但這符合臨床工作實際，且本研究發(fā)現(xiàn)分型主要依賴疲勞試驗，新斯的明試驗的影響較小，故對分型可重復(fù)性的分析具有合理性。（2）評價醫(yī)師間可重復(fù)性時采用一人采集資料多人評價的方法，并非真正意義上的多人評價。但MG具有易疲勞的特點，患者多次被測后因疲勞后而使測得的結(jié)果并不能真實反映患者病情，人為導(dǎo)致可重復(fù)性下降。即使不在同一天檢查，也會因?qū)W習(xí)曲線使患者提供的病史越來越完全。而且不可能讓同一患者完成5次新斯的明試驗。一人檢查記錄原始資料分發(fā)給多人評價的方法在MG已有應(yīng)用，認為其能可靠反映操作的可重復(fù)性［12］。（3）由 MG診治中心的有一定診治經(jīng)驗的專業(yè)醫(yī)師完成，非MG專業(yè)醫(yī)師間的可重復(fù)性可能較上述結(jié)果差。正是為此，醫(yī)師要經(jīng)過系統(tǒng)培訓(xùn)后對MG患者進行規(guī)范化的臨床檢查才能更準確判斷分型。（4）納入本研究者為15歲以上患者和合作較好者，對兒童和合作差的患者，可重復(fù)性可能較本研究結(jié)果差。

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