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    新晶型恩諾沙星注射液在豬體內(nèi)的藥物動力學(xué)研究

    2013-11-22 05:22:46李朋朋周德剛付旭東張曉會
    中國獸醫(yī)雜志 2013年8期
    關(guān)鍵詞:恩諾晶型沙星

    李朋朋,周德剛,付旭東,張曉會

    (1.國家獸用藥品工程技術(shù)研究中心,河南 洛陽471003;2.石家莊市動物疫病預(yù)防控制中心,河北 石家莊050000)

    恩諾沙星的化學(xué)名稱是1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸,分子式為C19H22FN3O3,外觀為微黃色或淡橙黃色結(jié)晶性粉末;無臭,味微苦;遇光色漸變?yōu)槌燃t色,化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1所示[1]。它是第一個動物專用的氟喹諾酮類藥物,1987年由德國拜耳公司研制成功并投入使用。

    圖1 恩諾沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)

    恩諾沙星具有較強(qiáng)的抗菌能力,且抗菌譜廣,近年來在歐洲、美國等多個國家得到廣泛應(yīng)用。市售普通恩諾沙星在顯微鏡下無定形,呈不規(guī)則排列,而新晶型恩諾沙星呈現(xiàn)出規(guī)則的柱狀結(jié)晶排布,溶解速率基本一致。本文研究了新晶型恩諾沙星注射液肌肉注射給藥后在豬體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征,并與市售普通恩諾沙星注射液比較,對恩諾沙星注射液做出藥物動力學(xué)評價,考察晶型的改變是否會影響恩諾沙星的吸收、分布及代謝,為臨床用藥提供依據(jù)。

    1 材料與方法

    1.1 材料

    1.1.1 動物 豬,杜洛克-大約克-長白雜交,16頭,雌雄各半,體重30kg±2kg,普萊柯生物工程股份有限公司動物房提供。試驗前1個月飼喂不含抗菌藥物的全價日糧,自由飲水。

    1.1.2 藥品與試劑 恩諾沙星對照品:含量為99.5%,批號:H0110807,中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所;拜有利5%,批號:KP05H7K,含量99.6%,拜耳醫(yī)藥保健股份有限公司生產(chǎn);新晶型恩諾沙星注射液,5%,批號:20100514,含量102%,洛陽惠中獸藥有限公司;乙腈,色譜純,天津市鑫源化工有限公司;磷酸,分析純,成都市科龍化工試劑廠;二氯甲烷,分析純,煙臺市雙雙化工有限公司;甲醇,分析純,成都市科龍化工試劑廠。

    1.1.3 儀器 Waters ACQU IIY超高效液相色譜儀,Empower II軟件;分析天平;超聲波清洗機(jī);TCL-16G臺式離心機(jī),上海安亭科技儀器廠;振蕩器。

    1.2 試驗方法

    1.2.1 標(biāo)準(zhǔn)儲備液配制 精密稱取恩諾沙星標(biāo)準(zhǔn)品25.0 mg置于250 mL容量瓶中,加入適量0.1 mol/L氫氧化鈉溶液溶解并加三蒸水定容,得100 μg/mL的恩諾沙星標(biāo)準(zhǔn)儲備液,臨用前稀釋到所需濃度。

    1.2.2 試驗動物分組 16頭豬隨機(jī)分為兩組,每組8頭,分別肌肉注射恩諾沙星注射液和拜有利。

    1.2.3 血樣采集 豬耳后肌肉注射2.5 mg/kg體重注射液,單點注射不高于2.5 mL,給藥前每頭豬分別采集空白血樣,給藥后5 min、10 min、15 min、30 min、1、2、4、8、12、24、48、56、72 h分別對每頭豬進(jìn)行前腔靜脈采血3 mL,采集完畢后立即置于肝素鈉抗凝管中,3 500 r/min離心10 min,分離血漿,-20℃冰箱保存,待測。

    1.2.4 樣品前處理 取出血漿,自然解凍后搖勻,準(zhǔn)確吸取500μL,加入50μL磷酸,震蕩5 s,再加入1 mL乙腈,震蕩10 s,4 000 r/min(4℃)離心5 min,取上清液,加入1.5 mL二氯甲烷,劇烈震蕩10 s,4 000 r/min(4℃)離心5 min,取上層水溶液層進(jìn)高效液相色譜分析。

    色譜條件:十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑,ACQUIIY UPLC BEH C18(1.7μm,2.1 mm×50 mm);流動相為乙腈:甲醇:水溶液(含0.4%三乙胺和0.4%磷酸,p H值2.5)=17∶3∶80;流速為0.6 mL/min,紫外檢測波長為278 nm。

    1.3 方法學(xué)驗證

    1.3.1 提取回收率及精密度測定 通過回收率和變異系數(shù)的考察,將高、中、低3個濃度的恩諾沙星標(biāo)準(zhǔn)品溶液添加到空白豬血漿中,充分混勻,以獲得恩諾沙星藥物濃度分別為20μg/mL、2μg/mL和0.5μg/mL的血漿,按1.2.4進(jìn)行處理分析,每個濃度于同一天內(nèi)制備5份樣品以考察日內(nèi)變異系數(shù),連續(xù)重復(fù)測定3天以考察日間變異系數(shù)。

    1.3.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線及線性范圍 取空白血漿500μL,加入一定量各濃度的恩諾沙星標(biāo)準(zhǔn)液,得2μg/mL、1μg/mL、0.5μg/mL、0.2μg/mL、0.1μg/mL、0.05 μg/mL血漿,每個對照物質(zhì)濃度做5個重復(fù)。血漿藥物提取方法同樣品前處理方法,進(jìn)樣測定血藥濃度。

    1.3.3 數(shù)據(jù)處理 Winnonlin6.1中 WNL經(jīng)典模型中藥物代謝動力學(xué)模擬藥時曲線,計算參數(shù),SPSS12 11LSD法對主要參數(shù)進(jìn)行方差分析。

    2 結(jié)果

    2.1 提取回收率及精密度測定結(jié)果 血漿中恩諾沙星空白添加濃度分別在20、2μg/mL和0.5μg/mL時,提取回收率在63.6%~98.4%之間,高濃度血漿精密性測定結(jié)果小于10%,中濃度、低濃度小于15%。

    2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線及線性范圍 該方法在0.05μg/mL~5 μg/mL范圍內(nèi)的線性方程為:C=1.89×105A+864,R2=0.9992,血藥濃度與峰面積線性關(guān)系良好,可用于血漿藥物濃度測定。

    2.3 藥代動力學(xué)特征 兩種恩諾沙星注射液給豬肌肉注射后的藥時曲線如圖2所示。各藥動參數(shù)如表1所示。

    圖2 各組恩諾沙星注射液的藥時曲線

    表1 各組恩諾沙星注射液藥代動力學(xué)參數(shù)

    3 結(jié)果與分析

    從表1中數(shù)據(jù)看出,該研究中所用新晶型恩諾沙星注射液的達(dá)峰時間較短對照藥物拜有利,而達(dá)峰濃度卻高于后者,說明新晶型恩諾沙星注射液在豬體內(nèi)吸收速度較快。其次,新晶型恩諾沙星注射液與拜有利的t1/2Ka分別為0.38±0.17 h、0.21±0.06 h,表觀分別容積分別為5.60±0.98 L/kg、7.58±1.54 L/kg,說明這兩種注射液在豬體內(nèi)分布迅速其廣泛。從二者藥時曲線圖可以看出,二者在豬體內(nèi)的存留時間基本相當(dāng),從藥動參數(shù)也可看出新晶型恩諾沙星注射液的AUC稍高于拜有利,其生物利用度是拜有利的105.72%,這表明新晶型恩諾沙星注射液在豬體內(nèi)生物利用度更高。

    試驗測得新晶型恩諾沙星注射液的消除半衰期為5.43±1.30 h,該結(jié)果與周云波[2]等報道5.0831±1.121 h相似,且略偏高,高于曾振靈等[3]報道的3.45±0.85 h,說明它的消除較緩慢,在體內(nèi)存留時間較長。分析原因可能是晶型改變使藥物在吸收與消除時間上有所改變。

    與張曉會、周洋等[4]的研究成果相比較,該試驗中所用恩諾沙星注射液的達(dá)峰濃度、AUC及體內(nèi)存留時間顯著提高,說明藥物的晶型與制備工藝對藥物注射液的影響很大,優(yōu)勢晶型的開發(fā)應(yīng)用使其注射液的血液濃度峰值有所提高,生物利用度更高。另外,由于達(dá)峰時間減少,因此其起效更快。從藥動學(xué)參數(shù)值上看,新晶型恩諾沙星注射液與普通恩諾沙星注射液相比,具有較大的優(yōu)越性。

    最后,根據(jù)曾振靈等[5]報道的恩諾沙星對大腸桿菌的 MIC為0.05μg/mL,而我們試驗所用的新晶型恩諾沙星按2.5 mg/kg體重,肌肉注射后24 h血藥濃度為0.06μg/mL±0.02μg/mL,高于曾五和、陳杖榴[6]測得的血藥濃度,所以我們建議按以下給藥方案給藥:2.5 mg/kg體重,肌肉注射,1次/d,重癥加倍。因此建議從臨床應(yīng)用方面再加以驗證。

    [1] 中國獸藥典委員會.中華人民共和國獸藥典二〇〇五版一部[S].

    [2] 周云波,吳海燕,鞠曉峰,等.長效恩諾沙星注射液在健康豬體內(nèi)的藥動學(xué)[J].黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)學(xué)報,2005,17(3):70-72.

    [3] 曾振靈,馮淇輝.恩諾沙星在豬體內(nèi)的生物利用度及藥物動力學(xué)研究[J].中國獸醫(yī)學(xué)報,1996,16(6):606-612.

    [4] 張曉會,周洋,周德剛,等.三種恩諾沙星注射液在豬體內(nèi)的藥物代謝動力學(xué)研究[J].中國獸藥雜志,2010,44(5):9-13.

    [5] 曾振靈,馮淇輝.恩諾沙星對大腸桿菌感染豬的藥動學(xué)及藥效學(xué)研究[J].中國農(nóng)業(yè)科學(xué),1997,6(30):10-15.

    [6] 曾五和,陳杖榴.恩諾沙星混懸液在豬體內(nèi)的藥動學(xué)及生物利用度[J].畜牧獸醫(yī)學(xué)報,2001,33(1):63-67.

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