1-取代-4,5-二(4-氯苯基)咪唑的合成和結(jié)構(gòu)表征

劉 舉，徐嘉瞳，王 洋，滕鵬飛，敬春燕，徐利鋒*，符秀娟

(1.遼寧大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110036； 2.海南職業(yè)技術(shù)學(xué)院，海南 ?？?570216)

咪唑是一些具有較高生物活性的物質(zhì)，是生物素、組氨酸、組胺、嘌呤類核苷酸、毛果蕓香堿等化合物共有的分子片段，它們在很多方面均展示出令人感興趣的生物活性[1]. 4,5-二芳基咪唑及其衍生物作用于多個重要的生物靶點(diǎn)，如在Na+通道阻滯劑[2]、分裂素蛋白激酶(p38 MAP激酶)抑制劑[3]、B-Raf 激酶抑制劑[4]、5-脂肪氧化酶抑制劑[5]、COX-2 抑制劑[6]和大麻受體-1 (CB1) 拮抗劑[7]等諸多方面顯示出廣泛的藥理學(xué)活性. 4,5-二芳基咪唑及其衍生物具有這些廣泛的生物活性引起了藥物化學(xué)工作者們極大的興趣，促使藥物化學(xué)工作者不斷開發(fā)合成4,5-二芳基咪唑及其衍生物的新方法和新化合物.

目前，關(guān)于合成1-取代-4,5-二芳基咪唑的文獻(xiàn)報(bào)道比較少. 作者合成了六個目標(biāo)化合物(6a-c和7a-c). 首先，對氯苯乙酸經(jīng)三氯化磷氯代后與氯苯經(jīng)F-C?；磻?yīng)制備對氯苯偶酰中間體(3)，再經(jīng)二氧化硒氧化得對氯苯偶酰(4),4再與多聚甲醛經(jīng)環(huán)合反應(yīng)制得4，5-二-(4-氯苯基)咪唑(5)，5分別與氯乙酸乙酯、α-溴代對氯苯乙酮、3-氯丙基嗎啉反應(yīng)得到3個化合物(6a-c). 利用化合物6a的酯羰基分別與乙醇胺、N，N-二甲基乙二胺、二乙醇胺經(jīng)親核取代反應(yīng)得到3個1-取代乙酰胺類-4,5-二-(4-氯苯基)咪唑類化合物(7a-c). 其合成路線如圖1所示.

圖1 目標(biāo)化合物的合成路線Fig.1 The synthetic route of the target compounds

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

北京泰克X24 數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)測定儀, 溫度未經(jīng)校正；核磁共振氫譜采用Bruker公司AVANCE-600型超導(dǎo)核磁共振儀測定，TMS 為內(nèi)標(biāo)；紅外光譜采用Perkin Elmer公司Spcetrum one型紅外光譜儀測定( KBr 壓片). 柱層析和薄層色譜(TLC)用硅膠GF254為青島海洋化工廠產(chǎn)品；1-(3-氯丙基)嗎啉按文獻(xiàn)[8]方法合成. 其余所用試劑均為市售分析純.

1.2 合成方法

1.2.1 對氯苯偶酰(3)的合成

取250 mL干燥茄形瓶，加入對氯苯乙酸(50.0 g，293.1 mmol)、三氯化磷(20.2 g，146.6 mmol)，升溫至100 ℃反應(yīng)1 h后，冷卻至室溫后向上述反應(yīng)液中加入235 mL干燥的氯苯，上清液倒入含有氯化鋁(39.1 g，292.9 mmol)的燒瓶中，緩慢升溫至80 ℃反應(yīng)1 h. 冷卻，倒入300 g碎冰和120 g濃鹽酸的混合物中，有固體析出. 過濾，正己烷洗滌，得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(V(正己烷)∶V(乙酸乙酯)= 20∶1)分離得白色固體產(chǎn)物58.0 g，產(chǎn)率74.7%. m p 109～111 ℃(與文獻(xiàn)值[9]108～110℃一致).

1.2.2 對氯苯偶酰(4)的合成

取化合物3(15.0 g，56.6 mmol)溶于80 mL二甲基亞砜，升溫至140 ℃，分批加入二氧化硒(12.6 g，113.5 mmol)，反應(yīng)4 h，TLC檢測反應(yīng)結(jié)束，趁熱過濾，濾餅用熱的1,4-二氧六環(huán)洗滌，濾液倒入600 mL水中，將產(chǎn)生的沉淀過濾，濾餅用冷水洗滌，合并兩次得到的濾餅干燥得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)1，4-二氧六環(huán)重結(jié)晶得黃色針狀產(chǎn)物12.8 g，產(chǎn)率81.1%；m p 195～197 ℃(與文獻(xiàn)值[10]195～198 ℃一致).

1.2.3 4，5-二對氯苯基咪唑(5)的合成

取250 mL茄形瓶，加入對氯苯偶酰4(10.0 g，35.8 mmol)、多聚甲醛 (16.1 g，538 mmol)、乙酸銨 (41.4 g, 537.66 mmol) ，用80 mL冰乙酸溶解，回流3 h，TLC檢測反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液減壓濃縮至20 mL，用碳酸鈉飽和水溶液調(diào)至中性，乙酸乙酯萃取(100 mL × 3)，水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至約剩余50 mL溶劑，冷卻，析出固體，過濾，濾餅用V(正己烷)∶V(乙酸乙酯)=1∶2溶液重結(jié)晶，得白色固體產(chǎn)物5.8 g，產(chǎn)率56.04%；m p 253～255 ℃ (與文獻(xiàn)值[11]254 ℃一致);1H-NMR (DMSO-d6)δ：12.59(s, 1H, NH)，7.81(s, 1H, imidazole-H)，7.38～7.42(m，8H，Ar-H)；IR (cm-1)ν：3 060, 1 603, 1 514, 1 499.

1.2.4 1-取代-4，5-對氯二芳基咪唑(6a-6b)的合成

取100 mL茄形瓶，加入4，5-對氯二芳基咪唑5(1.0 g，3.5 mmol)，鹵代原料(4.2 mmol)，碘化鉀(3.5 mmol)，無水碳酸鉀 (10.5 mmol)，加入DMF 15 mL溶解后，升溫或室溫反應(yīng)(條件見下面結(jié)構(gòu)表征部分)，TLC跟蹤反應(yīng). 反應(yīng)完畢后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入100 mL水，乙酸乙酯萃取三次(50 mL×3)，合并有機(jī)相，水洗兩次(100 mL×2)，無水Na2SO4干燥，過濾，減壓蒸餾除去乙酸乙酯得粗產(chǎn)物，所得粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離得固體產(chǎn)物.

6a[80 ℃反應(yīng)5 h，洗脫劑：V(正己烷)∶V(乙酸乙酯)=1∶1]：白色粉末，1.0 g, 產(chǎn)率75.9 %；m p 138～140 ℃;1H-NMR (DMSO-d6)δ：7.86(s, 1H, imidazole-H), 7.54(d, 2H,J= 8.4Hz, Ar-H), 7.36(d, 2H,J= 8.4 Hz, Ar-H), 7.29(m, 4H, Ar-H), 4.78(s, 2H, -COCH2), 4.01(q,J= 7.2Hz, 2H, -CH2), 1.05(t,J= 7.2Hz, 3H, -CH3)；IR(cm-1)ν：1 748，1 504，1 474，1 375，1 213，1 184，1 115，1 090，1 011，976，956，849.

6b[室溫反應(yīng)12 h，洗脫劑：V(正己烷)∶V(乙酸乙酯)= 1∶1 ]：白色粉末，0.74 g, 產(chǎn)率48.5%；m p 189～192 ℃;1H-NMR(CDCl3)δ： 7.78(d, 2H,J= 9.0Hz, Ar-H), 7.61(s, 1H, imidazole-H), 7.46(d, 2H,J= 8.4 Hz, Ar-H), 7.40(d, 2H,J= 9.0Hz, Ar-H), 7.36(d, 2H,J= 8.4Hz, Ar-H), 7.19(m, 4H, Ar-H), 5.15(s, 2H, -COCH2)；IR (cm-1)ν：3 089, 3 060, 2 938, 2 342, 1 912, 1 695, 1 586, 1 570, 1 504, 1 474, 1 393, 1 344, 1 224, 1 182, 1 089, 1 014, 992, 839.

1.2.5 1-取代-4，5-對氯二芳基咪唑(6c)的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在100 mL三口瓶中加入氫化鈉249 mg(10.3 mmol)和干燥THF 10 mL，攪拌下滴加20 mL 4，5-對氯二芳基咪唑5(1.5 g, 5.2 mmol)的THF溶液(20 min內(nèi)加完)，攪拌30 min，向上述反應(yīng)溶液中滴加10 mL 1-(3-氯丙基)嗎啉1.7 g(10.3 mmol)的THF溶液，20 min滴加完畢，攪拌反應(yīng)4 h后補(bǔ)1-(3-氯丙基)嗎啉0.85 g(5.19 mmol)，繼續(xù)反應(yīng)5 h后，TLC顯示反應(yīng)基本完畢. 將反應(yīng)液慢慢倒入100 mL水中，乙酸乙酯萃取(50 mL× 3)，合并有機(jī)相，有機(jī)相水洗(50 mL× 2)后無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾至剩余約15 mL溶劑，冷卻，將析出物過濾，濾餅用冷乙酸乙酯洗滌，乙醇重結(jié)晶，干燥得白色固體1.3 g，產(chǎn)率60.2%；m p 155～157 ℃；1H-NMR (DMSO-d6)δ：7.85(s, 1H, imidazole-H), 7.57(d, 2H,J= 8.4 Hz, Ar-H), 7.41(d, 2H,J= 8.4 Hz, Ar-H), 7.34(d, 2H,J= 8.4Hz, Ar-H), 7.26(d, 2H,J= 8.4 Hz, Ar-H), 3.84(t, 2H,J= 7.2 Hz, -CH2), 3.41(m, 4H, -CH2), 2.10(m, 4H, -CH2), 1.57(m, 2H, -CH2), 1.03(t, 2H,J= 7.2 Hz,- CH2)；IR (cm-1)ν：2 949, 2 921, 2 848, 1 606, 1 550, 1 501, 1 473, 1 456, 1 398, 1 293, 1 270, 1 239, 1 116, 1 089.

1.2.6 7a-7c的合成通法

取25 mL茄形瓶，加入1.00 g (2.7 mmol)2-(4,5-二對氯苯基-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯6a，加入液體胺類化合物5 mL，升溫至100 ℃反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng). 反應(yīng)完畢后，反應(yīng)混合物降溫至室溫，反應(yīng)液滴入50 mL冰水中，析出沉淀，過濾，濾餅用乙醚洗滌得固體產(chǎn)物.

7a: 白色粉末，0.79 g, 產(chǎn)率75.8%；m p 227～229 ℃;1H-NMR (DMSO-d6)δ：8.02(br, 1H, -NH), 7.79(s, 1H, imidazole-H), 7.53(d, 2H,J= 8.4 Hz, Ar-H), 7.33(m, 2H, Ar-H), 7.28(m, 4H, Ar-H), 4.69(t, 1H,J= 5.4 Hz, -OH), 4.46(s, 2H, -COCH2), 3.30(q, 2H,J= 6.0Hz, -CH2), 3.05(q, 2H,J= 6.0Hz, -CH2)；IR(cm-1)ν：3 321, 2 941, 1 666, 1 556, 1 503, 1 248, 1 093.

7b: 白色粉末，0.91 g, 產(chǎn)率81.8%；m p 144～146 ℃;1H-NMR (DMSO-d6)δ：7.91(t, 1H,J= 5.4 Hz, -NH), 7.79(s, 1H, imidazole-H), 7.51(d, 2H,J= 8.4Hz, Ar-H), 7.34(d, 2H,J= 8.4 Hz, Ar-H), 7.28(m, 4H, Ar-H), 4.48(s, 2H, - COCH2), 3.01(q, 2H,J= 6.6Hz, -CH2), 2.12(t, 2H,J= 6.6Hz, -CH2), 2.05(s, 6H, -CH3)；IR (cm-1)ν：3 301, 2 938, 2 858, 2 827, 1 670, 1 551, 1 502, 1 474, 1 439, 1 384, 1 329, 1 257, 1 188, 1 165, 1 093, 1 049, 1 013, 955.

7c: 白色粉末，0.90 g,產(chǎn)率77.8%；m p 173～174 ℃;1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.72(s, 1H, imidazole-H), 7.50(d, 2H,J= 8.4Hz, Ar-H), 7.34(m, 2H,J= 8.4Hz, Ar-H), 7.26(m, 4H, Ar-H), 4.82(s, 3H, -OH+COCH2), 4.69(br, 1H, -OH), 3.44(m, 4H, CH2), 3.28(m, 4H, CH2)；IR(cm-1)ν：3 413, 3 141, 2 943, 1 659, 1 508, 1 469, 1 408, 1 342, 1 299, 1 198, 1 175, 1 118, 1 093, 1 075, 1 013.

2 結(jié)果與討論

2.1 目標(biāo)產(chǎn)物的合成

目前很少有文獻(xiàn)報(bào)道對4,5-二芳基咪唑的1位進(jìn)行系統(tǒng)的修飾. 以對氯苯乙酸和氯苯為原料經(jīng)4步反應(yīng)制備3個1-取代-4,5-二-(4-氯苯基)咪唑類化合物； 其中6a與3種胺類化合物經(jīng)親核取代反應(yīng)制備3個1-取代乙酰胺類-4,5-二-(4-氯苯基)咪唑類化合物，共制備了6種1-取代-4,5-二-(4-氯苯基)咪唑類化合物. 絕大部分的分離收率大于60%, 并且所有化合物都通過結(jié)構(gòu)表征進(jìn)行了確證. 所合成化合物結(jié)構(gòu)新穎，未見文獻(xiàn)報(bào)道. 合成方法具有原料易得、步驟簡單、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高、產(chǎn)物易分離等優(yōu)點(diǎn).

2.2 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)表征

所合成的6個目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)經(jīng)IR和1H-NMR光譜證實(shí). 在紅外光譜中, 2 940 cm-1附近區(qū)間均出現(xiàn)飽和特征伸縮振動吸收峰. 在1 450～1 650 cm-1區(qū)間內(nèi)均出現(xiàn)較強(qiáng)的芳香環(huán)骨架振動吸收峰. 在1 100～1 200 cm-1區(qū)間附近還可以觀察到碳氧單鍵伸縮振動吸收峰. 在化合物7a-7c的紅外光譜中在1 659～1 670 cm-1區(qū)間內(nèi)均出現(xiàn)很強(qiáng)的羰基伸縮振動吸收峰；核磁共振氫譜中, 在7.61～7.86 出現(xiàn)的單峰，一個氫，為咪唑環(huán)上2位的氫. 在7.19～7.57出現(xiàn)的多重峰，8個氫，為二個4-氯苯基上的芳香氫. 在化合物7a-7c的氫譜中4.46～4.82出現(xiàn)的單峰，二個氫為乙酰基上亞甲基上的氫.

2.3 合成工藝討論

在合成化合物6b和6c時(shí)，最初作者采用K2CO3/KI/DMF/80 ℃條件下反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大部分4，5-對氯二芳基咪唑沒有參與反應(yīng)，逐漸升溫至回流也未得到目標(biāo)產(chǎn)物. 對于合成6b，經(jīng)摸索實(shí)驗(yàn)條件后改用K2CO3/KI/DMF/RT條件下，反應(yīng)12 h得到目標(biāo)產(chǎn)物. 可能因?yàn)棣?溴代對氯苯乙酮加熱容易變質(zhì)所致. 對于合成6c，考慮到可能是1-(3-氯丙基)嗎啉的反應(yīng)活性沒有其他三個鹵乙酰類化合物的反應(yīng)活性高，改用NaH/THF/RT條件下，順利得到了目標(biāo)產(chǎn)物.

參考文獻(xiàn)：

[1] DE L L. Naturally occurring and synthetic imidazoles: Their chemistry and their biological activities[J]. Curr Med Chem, 2006, 13: 1-23.

[2] LIBERATORE A M, SCHULZ J, FAVRE G C, et al. Butyl 2-(4-[1.1′-biphenyl]-4-yl-1H-imidazol-2-yl) ethylcarbamate, a potent sodium channel blocker for the treatment of neuropathic pain[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2007, 17: 1746-1749.

[3] BOLOS J. Structure-activity relationships of p38 mitogen-activated protein kinase inhibitors[J]. Mini Rev Med Chem, 2005, 5: 857-868.

[4] TAKLE A K, BROWN M J B, DAVIES S, et al. The identification of potent and selective imidazole-based inhibitors of B-Raf kinase[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2006, 16: 378-381.

[5] TAKASHI M, RODNEY W S, KAZUO A, et al. Novel imidazole compounds as a new series of potent, orally active inhibitors of 5-lipoxygenase[J]. Bioorg Med Chem, 2003, 11(18): 3879-3887.

[6] BARTA T E, STEALEY M A, COLLINS P W, et al. Antiinflammatory 4,5-diarylimidazoles as selective cyclooxygenase inhibitors[J]. Bioorg Med Chem Lett, 1998, 8: 3443-3448.

[7] LANGE J H, KRUSE C G. Keynote review: Medicinal chemistry strategies to CB1 cannabinoid receptor antagonists[J]. Drug Discov Today, 2005, 10(10): 693-702.

[8] 陳仲強(qiáng)，陳 虹, 編. 現(xiàn)代藥物的制備與合成(第一卷)[M]. 北京: 化學(xué)工業(yè)出版社, 2008.

[9] CUTULIC S P Y, FINDLAY N J, ZHOU Sheng Ze, et al. Metal-free reductive cleavage of C-O σ-bonds in acyloin derivatives by an organic neutral super-electron-donor[J]. J org chem, 2009, 74(22): 8713-8718 .

[10] JING Xiao Bi, PAN Xin, LI Zhen, et al. Novel one-pot procedure for the synthesis of 1,2-diketones[J]. Synth Commun, 2009, 39(3): 492-496.

[11] BRATULESCU G. Synthesis of 4,5-substituted imidazoles by a fast condensation of 1,2-diketones and urotropine in heterogeneous medium[J]. Synehesis, 2009, 14: 2319-2320.