補(bǔ)腎疏肝方聯(lián)合普通干擾素與利巴韋林治療肝腎陰虛型丙型肝炎34 例

侯留法，王 菲，婁 靜，王會(huì)麗，李鵬耀，趙義紅，趙 雷

( 河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，河南 鄭州450004)

全國(guó)慢性病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，一般人群中丙型肝炎病毒的感染率為3．2%，急性丙型肝炎的50%～80%可轉(zhuǎn)化為慢性，其中1/3 的患者可逐漸進(jìn)展為肝硬化，甚至發(fā)展為肝癌。慢性丙型肝炎治療的主要目標(biāo)是清除病毒(HCV-RNA)，以改善或減輕肝損害，阻止進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭或肝細(xì)胞性肝癌，并提高患者的生活質(zhì)量。我國(guó)2004 年5 月《丙型肝炎防治指南》推薦的治療方案為聚乙二醇化干擾素α－2a 聯(lián)合利巴韋林口服，但該方案費(fèi)用高，不易推廣;而經(jīng)典治療方案(普通干擾素聯(lián)合利巴韋林)存在副作用大、患者難以堅(jiān)持治療等問(wèn)題。2009 年1 月—2012 年10 月，筆者采用補(bǔ)腎疏肝方聯(lián)合普通干擾素與利巴韋林治療肝腎陰虛型丙型肝炎34 例，總結(jié)報(bào)道如下。

1 臨床資料

選擇本院門診和住院的慢性丙型病毒性肝炎患者66 例，均符合《丙型肝炎防治指南》［1］診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)辨證按照《病毒性肝炎中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)》［2］，將慢性肝炎分為肝膽濕熱、肝郁脾虛、肝腎陰虛、瘀血阻絡(luò)、脾腎陽(yáng)虛5 個(gè)證型。筆者將肝腎陰虛型設(shè)為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組34 例，男24 例，女10 例;年齡18～60 歲，平均(38．5 ±12．1)歲;病程最短6 個(gè)月，最長(zhǎng)10 a，平均(2．79 ±2．14)a;輕度9 例，中度25 例。對(duì)照組32 例，男21 例，女11 例;年齡18～60 歲，平均(39．8 ±11．9)歲;病程最短8 個(gè)月，最長(zhǎng)9 a，平均(3．10 ±2．25)a;輕度9 例，中度23 例。兩組治療前HCV-RNA 在104～107 copies/mL，治療前治療組與對(duì)照組血清HCV-RNA 水平對(duì)比，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。兩組患者一般資料對(duì)比，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，具有可比性。

2 治療方法

對(duì)照組給予重組人干擾素α1b 注射液(由北京三元基因工程有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20090112，50 μg/支)，50 μg/次，肌肉注射，前4 周每日1 次，第5～48 周隔日1 次;利巴韋林片(由廣東華南制藥廠生產(chǎn)，批號(hào)090104，0．1 g/片)800～1 200 mg/d，3 次/d，飯后口服。根據(jù)病情靜脈滴注肌苷、門冬氨酸鉀鎂等或口服保肝藥，不用降酶藥物。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎疏肝方，藥物組成:熟棗仁30 g，女貞子15 g，當(dāng)歸15 g，生白芍30 g，黃芪15 g，白術(shù)12 g，赤芍15 g，香附12 g，垂盆草20 g，苦參20 g，炙甘草6 g。加減:脅痛，加郁金10 g、延胡索10 g;腹脹，加佛手10 g、玫瑰花10 g;便溏，去當(dāng)歸，加炒山藥20 g、白扁豆20 g;惡心，加半夏10 g;發(fā)熱，加柴胡10 g、生石膏3 g、知母15 g;乏力，加太子參15 g、黃精10 g;肌肉酸痛，加桑枝15 g、威靈仙10 g;食欲差，加雞內(nèi)金10 g、山楂10 g;失眠多夢(mèng)，加夜交藤18 g、茯神10 g;脫發(fā)，加何首烏10 g、桑葚10 g;情緒低落，加百合30 g、小麥30 g;白細(xì)胞、血小板減少、貧血，加阿膠10 g、熟地黃15 g。1 d 1 劑，水煎400 mL，于早、晚餐半小時(shí)后溫服。

兩組均以48 周為1 個(gè)療程，共治療1 個(gè)療程。

3 觀測(cè)指標(biāo)

分別于治療0，4，12，48，72 周時(shí)觀測(cè)ALT、AST、TBil、肝纖維化指標(biāo)、HCV-RNA 定量檢測(cè)、血常規(guī)、甲狀腺功能及不良反應(yīng)。HCV-RNA 采用熒光定量PCR 方法檢測(cè)，HCV-RNA ＜1 000 copies/mL定為陰性。

4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

抗病毒治療應(yīng)答判定標(biāo)準(zhǔn)按照2004 年《丙型肝炎防治指南》［1］:判定早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)、治療結(jié)束時(shí)病毒應(yīng)答(ETVR)、持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)、無(wú)應(yīng)答、復(fù)發(fā)及治療中反彈。療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《病毒性肝炎防治方案》［3］制訂完全應(yīng)答、部分應(yīng)答和無(wú)應(yīng)答。(1)治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答。①完全應(yīng)答:ALT復(fù)常及HCV-RNA 轉(zhuǎn)陰。②部分應(yīng)答:ALT 復(fù)常但HCV-RNA 未陰轉(zhuǎn)，或HCV-RNA 轉(zhuǎn)陰但ALT 未復(fù)常。③無(wú)應(yīng)答:ALT 仍異常，HCV-RNA 仍陽(yáng)性。(2)停藥后6～12 個(gè)月應(yīng)答。①持續(xù)應(yīng)答:停藥6～12 個(gè)月內(nèi)仍完全應(yīng)答者。②復(fù)發(fā):治療結(jié)束時(shí)為完全應(yīng)答，停藥6～12 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)ALT 異常及HCVRNA 陽(yáng)轉(zhuǎn)者。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13．0 統(tǒng)計(jì)分析軟件處理。計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)()± 標(biāo)準(zhǔn)差(s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn);等級(jí)資料組間比較采用Ridit分析。以P＜0．05 為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

6 結(jié) 果

6．1 兩組病毒學(xué)對(duì)比

6．1．1 兩組治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答率對(duì)比

以治療12 周時(shí)HCV-RNA 陰性為早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)，治療結(jié)束時(shí)HCV-RNA 陰性為ETVR，治療結(jié)束后24 周HCV-RNA 持續(xù)陰性為SVR。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后病毒學(xué)應(yīng)答情況對(duì)比 例/%

由表1 可知，治療組與對(duì)照對(duì)對(duì)比，EVR、ETVR、SVR 差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，但從百分比上看，治療組較對(duì)照組有明顯提高。

6．1．2 兩組病毒學(xué)無(wú)應(yīng)答、復(fù)發(fā)和反彈情況對(duì)比

由表2 可知，治療組與對(duì)照組對(duì)比，無(wú)應(yīng)答、反彈及復(fù)發(fā)率差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。但從百分比上看，對(duì)照組明顯高于治療組。

表2 兩組病毒學(xué)無(wú)應(yīng)答、反彈和復(fù)發(fā)情況對(duì)比 例/%

6．2 兩組生化學(xué)應(yīng)答對(duì)比

6．2．1 兩組治療后血清ALT 復(fù)常情況對(duì)比

由表3 可知，兩組患者ALT 異常情況對(duì)比，治療前差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。治療4 周、12 周后，兩組患者ALT 復(fù)常率對(duì)比差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。治療48 周、72 周時(shí)，治療組ALT 復(fù)常率明顯高于對(duì)照組，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。72 周 時(shí)，治療組ALT 反跳率低于對(duì)照組，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。

表3 兩組治療后血清ALT 復(fù)常情況對(duì)比

6．2．2 兩組治療后肝纖維化標(biāo)志物恢復(fù)情況對(duì)比

由表4 可知，治療前兩組各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05);治療后12 周時(shí)，治療組與對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05);治療后24 周、48 周時(shí)，肝纖維化標(biāo)志物中HA 異常例數(shù)對(duì)比，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，而治療組LN、C-IV、PCⅢ異常例數(shù)明顯低于對(duì)照組，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。

表4 兩組治療后肝纖維化標(biāo)志物異常例數(shù)對(duì)比

6．3 臨床療效對(duì)比

6．3．1 兩組患者治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答率對(duì)比

由表5 可知，兩組患者治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答率對(duì)比，經(jīng)Ridit分析，u=0．561，P＞0．05，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表5 兩組患者治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答率對(duì)比 例/%

6．3．2 兩組停藥24 周時(shí)應(yīng)答率對(duì)比

由表6 可知，停藥24 周時(shí)，兩組持續(xù)應(yīng)答率對(duì)比，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。

表6 兩組停藥24 周時(shí)應(yīng)答率對(duì)比 例/%

6．4 兩組不良反應(yīng)對(duì)比

見(jiàn)表7。

7 討 論

臨床研究表明:目前慢性丙型肝炎標(biāo)準(zhǔn)治療在所有人群中SVR 為54%～56%［4－5］。然而，基因類型不同，SVR 也不同，基因1 型(42%～46%)相對(duì)基因2，3 型(76%～82%)要低一些［4－5］。盡管丙型肝炎的治療取得了不小進(jìn)步，但仍存在許多問(wèn)題，如普通干擾素副作用大，患者不能耐受而被迫停用;長(zhǎng)效干擾素費(fèi)用高，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)過(guò)重等。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為:肝在五行屬木，腎在五行屬水，根據(jù)五行生克關(guān)系，腎水可以滋生肝木，中醫(yī)學(xué)謂之母子相生。因?yàn)楦文I同源，肝臟陰血的源頭在于腎，所以，在腎陰滋養(yǎng)下肝臟陰血才能充盈，從而維持肝的生理功能。肝陰血不足不能發(fā)揮榮養(yǎng)作用，會(huì)出現(xiàn)一系列病變。丙型肝炎病毒侵入人體，表現(xiàn)為濕熱疫毒內(nèi)侵，導(dǎo)致肝膽脾胃不和，日久肝郁脾虛，氣血生化不足，肝郁化熱傷陰，或熱毒日久耗傷陰液，最終會(huì)造成肝腎陰虧，疫毒內(nèi)蘊(yùn)的局面;而干擾素與利巴韋林聯(lián)合使用雖具有較強(qiáng)的抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用，但兩者又有明顯的副作用，能擾氣血運(yùn)行，甚至造成肝腎功能失調(diào)，表現(xiàn)為肝失疏泄，腎陰虧虛，腎水不能涵養(yǎng)肝木等，患者常表現(xiàn)為發(fā)熱、腹脹、乏力、腰酸、心煩、脫發(fā)等一系列癥狀。故筆者采用滋水涵木法用以對(duì)抗干擾素的副作用，擬用補(bǔ)腎疏肝方加減治療。方中熟棗仁、女貞子補(bǔ)肝腎之陰為君，腎陰充足以涵養(yǎng)肝木。補(bǔ)肝須和血，故用當(dāng)歸、生白芍補(bǔ)肝血，斂肝陰;黃芪、生白術(shù)健脾氣，抑肝旺，而強(qiáng)氣血生化之源，共為臣藥。久病入絡(luò)，血瘀絡(luò)阻，是肝病發(fā)展的必然轉(zhuǎn)化，須在補(bǔ)肝腎扶脾基礎(chǔ)上加活血化瘀之品。赤芍涼血活血，攻邪不傷正;香附疏肝理氣，為氣中血藥;垂盆草、苦參善于清熱解毒;炙甘草調(diào)和諸藥，共為佐使。該方共奏滋補(bǔ)肝腎、疏肝健脾、清熱解毒之效，達(dá)到補(bǔ)不留滯，攻不傷正，攻補(bǔ)兼施，標(biāo)本兼治的目的。

本研究表明:運(yùn)用滋水涵木法補(bǔ)腎疏肝方聯(lián)合普通干擾素與利巴韋林治療肝腎陰虛型慢性丙型肝炎患者48 周，雖然治療組與對(duì)照組在病毒學(xué)轉(zhuǎn)陰和臨床應(yīng)答方面對(duì)比差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，可能與樣本量小有關(guān)(P＜0．05)，但從百分比方面看，確有明顯提高的趨勢(shì)。在生化指標(biāo)和肝纖維化指標(biāo)方面，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組。治療組的復(fù)發(fā)率和反彈率明顯低于對(duì)照組(P＜0．05)，且副作用較對(duì)照組明顯減少。依據(jù)以上結(jié)果，運(yùn)用滋水涵木法治療肝腎陰虛型丙型肝炎，可明顯改善肝功能和肝纖維化指標(biāo)，同時(shí)也減輕了普通干擾素及利巴韋林的毒副作用。在清除病毒作用方面，中藥較西藥雖有不及，但通過(guò)滋補(bǔ)肝腎、疏肝健脾和扶助正氣的治療也會(huì)對(duì)病毒的控制起到一定作用，這也從該研究中得到體現(xiàn)，總之，本法為治療慢性丙型肝炎提供了一條新思路。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì)，肝病學(xué)分會(huì)．丙型肝炎防治指南［J］．中華肝臟病雜志，2004，12(4):194－198．

［2］中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)第11 屆肝膽病學(xué)術(shù)會(huì)議．病毒性肝炎中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)［C］．中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科分會(huì)，2004．

［3］中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)學(xué)會(huì)，肝病學(xué)分會(huì)．病毒性肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)［J］．中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2001，11(1):56－60．

［4］Manns MP，McHutchison JG，Gordon SC，et al．Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initialtreatment of chronic hepatitis C:a randomised trial［J］．Lancet，2001，358(9286):958－965．

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