長(zhǎng)效GnRH-a黃體中期降調(diào)節(jié)結(jié)合HMG促排卵對(duì)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者IVF-ET妊娠結(jié)局的影響

盧 娜，郭藝紅，蘇迎春

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心 鄭州 450052

卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫是子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs)的常見(jiàn)類型，50%的患者合并有不孕癥[1]。體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET)技術(shù)已成為EMs不孕患者的重要治療手段之一，然而不同方式治療卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的效果及不同促排卵方案對(duì)IVF-ET妊娠結(jié)局的影響尚有爭(zhēng)議。卵巢型EMs患者常因卵巢儲(chǔ)備能力下降、卵巢反應(yīng)性降低，應(yīng)用短效促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)降調(diào)節(jié)行IVF-ET治療時(shí)促性腺激素(Gn)用量大，受精率、妊娠率低[2]。傳統(tǒng)的超長(zhǎng)方案于月經(jīng)第2天應(yīng)用長(zhǎng)效GnRH-a降調(diào)節(jié)，能抑制異位囊腫再生長(zhǎng)，提高體外受精臨床妊娠率，但Gn用量大，且不能很好地抑制黃體期卵泡發(fā)育。手術(shù)治療能最大限度清除異位病灶，但不同程度影響術(shù)后卵巢功能；經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下囊腫穿刺術(shù)操作簡(jiǎn)便，能消除可見(jiàn)的異位囊腫并最大限度保存卵巢功能。該中心針對(duì)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫不孕患者的病理生理特點(diǎn)，使用長(zhǎng)效GnRH-a黃體中期降調(diào)節(jié)結(jié)合人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG)促排卵，同時(shí)行陰道超聲引導(dǎo)卵巢異位囊腫穿刺術(shù)，與短效GnRH-a黃體中期降調(diào)節(jié)結(jié)合重組人促卵泡素促排卵對(duì)比，治療效果好，報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選擇2009年6月至2011年6月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心臨床診斷為卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫行IVF-ET治療的230例患者為研究對(duì)象。采用長(zhǎng)效GnRH-a黃體中期降調(diào)節(jié)結(jié)合HMG治療98例(研究組)，患者年齡24～43(31.19±3.98)歲；短效GnRH-a黃體中期降調(diào)節(jié)方案結(jié)合重組人促卵泡素治療132例(對(duì)照組)，患者年齡23～42(31.08±4.36)歲。所有患者對(duì)該研究均知情同意。

1.2治療方法

1.2.1 長(zhǎng)效GnRH-a黃體中期降調(diào)節(jié)方案 研究組于月經(jīng)周期的黃體中期(月經(jīng)周期19～22 d)肌內(nèi)注射長(zhǎng)效GnRH-a 3.75 mg(達(dá)菲林，3.75 mg/支)，月經(jīng)干凈后行B超檢查，若發(fā)現(xiàn)卵巢有異位囊腫存在行陰道超聲引導(dǎo)穿刺術(shù)，并將抽出的囊腫液送病理學(xué)檢查。28 d后再肌內(nèi)注射3.75 mg，并行超聲檢測(cè)，若卵巢異位囊腫仍存在，再次穿刺，16 d后檢查，卵巢異位囊腫仍存在進(jìn)行第3次穿刺。降調(diào)達(dá)標(biāo)后應(yīng)用HMG(麗珠公司，75 IU/支)促排卵。原則上降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)為卵泡直徑≤5 mm、子宮內(nèi)膜厚度≤5 mm、FSH<5 IU/L、LH<5 IU/L、E2<50 ng/L、P<1 ng/L。

1.2.2 短效GnRH-a黃體中期降調(diào)節(jié)方案 對(duì)照組于月經(jīng)周期的黃體中期應(yīng)用短效GnRH-a(達(dá)必佳/達(dá)菲林，0.1 mg/支)0.1 mg/d 降調(diào)節(jié)14 d，后改為0.05 mg/d，用至注射人絨毛膜促性腺激素(HCG)日。月經(jīng)干凈后行B超檢查發(fā)現(xiàn)卵巢有異位囊腫，則行陰道超聲引導(dǎo)穿刺術(shù)，注射第14天行B超及激素檢查，卵巢異位囊腫仍存在行第2次穿刺，降調(diào)達(dá)標(biāo)后給予重組人促卵泡素(75 IU/支)促排卵。

1.2.3 卵子獲取及 IVF-ET 超排卵過(guò)程中根據(jù)經(jīng)陰道超聲監(jiān)測(cè)到的卵泡大小、數(shù)量及內(nèi)分泌水平調(diào)整藥物用量，主導(dǎo)卵泡≥20 mm時(shí)當(dāng)晚注射國(guó)產(chǎn)HCG 2 000 IU及進(jìn)口重組人絨毛膜促性腺激素(艾澤)250 μg, 36 ～37 h后經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下取卵。 IVF-ET及黃體支持方法詳見(jiàn)該中心常規(guī)方法[3]。2組患者均于胚胎移植(ET)日采用陰道超聲測(cè)量距宮底1 cm處子宮內(nèi)膜的厚度。

1.3囊腫測(cè)量及陰道超聲引導(dǎo)異位囊腫穿刺術(shù)2組均于應(yīng)用GnRH-a前常規(guī)陰道超聲檢查，選取囊腫最大平面測(cè)量長(zhǎng)徑、橫徑，反復(fù)測(cè)量3次。手術(shù)方法：術(shù)前排空膀胱。常規(guī)消毒后，行陰道超聲引導(dǎo)，負(fù)壓200 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)下采用雙腔取卵針(COOK公司)穿刺囊腫，穿刺時(shí)無(wú)需麻醉。若囊腫液稀薄，在負(fù)壓200 mmHg下抽吸，若囊腫液黏稠不易抽出，可將壓力逐漸升至最大500 mmHg，向囊內(nèi)注入生理鹽水反復(fù)沖洗，直至囊腫液抽取干凈。術(shù)后常規(guī)口服抗生素3～5 d，適當(dāng)休息。所有囊腫液送病理檢查。

1.4妊娠結(jié)局判定IVF-ET后第14、18天查血清β-HCG滴度陽(yáng)性者(>5 IU/L)為生化妊娠；移植后35 d經(jīng)腹部彩超檢查見(jiàn)孕囊者為臨床妊娠。

1.5血清激素水平的測(cè)定促排卵過(guò)程中采用德國(guó)Cobas E601分析儀采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定患者血清基礎(chǔ)FSH、LH、E2，啟動(dòng)日FSH、LH、E2，注射HCG日LH、E2、P水平。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 17.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，2組患者的臨床資料、促排卵過(guò)程中激素水平及獲卵數(shù)的比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，妊娠結(jié)局的比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的臨床資料見(jiàn)表1。

表1 2組患者臨床資料的比較

2.2 2組患者卵巢異位囊腫穿刺結(jié)果研究組98例患者共116個(gè)囊腫(雙側(cè)囊腫18例)，超聲引導(dǎo)下經(jīng)1～3次穿刺，Gn啟動(dòng)日囊腫完全消失。對(duì)照組132例138個(gè)囊腫(雙側(cè)囊腫6例)，48個(gè)囊腫行2次穿刺，囊腫完全消失，但90個(gè)囊腫穿刺后仍存在，直徑縮小。

2.3 2組患者促排卵過(guò)程中激素水平及獲卵數(shù)比較見(jiàn)表2。

表2 2組患者促排卵過(guò)程中激素水平及獲卵數(shù)的比較

2.4 2組患者妊娠結(jié)局研究組優(yōu)質(zhì)胚胎率、卵裂率、種植率、臨床妊娠率明顯高于對(duì)照組。見(jiàn)表3。

表3 2組患者IVF-ET妊娠結(jié)局的比較 %

*校正χ2檢驗(yàn)。

3 討論

卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫是育齡期婦女常見(jiàn)的卵巢疾病，常因盆腔粘連及卵巢功能損害導(dǎo)致不孕[4]。研究[5]表明，卵巢異位囊腫的持續(xù)存在使卵泡液內(nèi)環(huán)境改變，顆粒細(xì)胞凋亡增加，干擾卵子正常發(fā)育。卵巢型EMs患者卵泡液中單核/巨噬細(xì)胞數(shù)量增加，干擾細(xì)胞分裂，造成卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，體外受精時(shí)Gn的用量增加，而獲卵數(shù)和優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)減少[6-7]。手術(shù)治療能最大限度地清除異位病灶，但是由于卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫本身的特點(diǎn)，囊腫剝除后卵巢皮質(zhì)丟失，體積縮小，周圍組織粘連影響卵巢血供，從而影響卵巢功能[8]，術(shù)后接受體外受精治療卵巢反應(yīng)性差，獲卵數(shù)減少[9]。研究[10]表明，即使容易剔除的囊腫壁也殘留有正常卵巢組織及始基卵泡。陰道超聲引導(dǎo)穿刺術(shù)治療卵巢異位囊腫，創(chuàng)傷小，能避免傳統(tǒng)手術(shù)對(duì)正常卵巢組織的損傷，防止術(shù)后盆腔粘連和卵巢血供的影響。Dicker等[11]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于卵巢型EMs的患者經(jīng)超聲穿刺治療可以提高卵巢的反應(yīng)性，并可改善卵母細(xì)胞的質(zhì)量。張瑜等[12]研究報(bào)道囊腫穿刺可獲得更多成熟卵泡。作者的研究結(jié)果表明：研究組囊腫完全消失；對(duì)照組部分囊腫仍持續(xù)存在。研究組注射HCG日E2水平明顯高于對(duì)照組，Gn啟動(dòng)日LH、注射HCG日P水平明顯低于對(duì)照組。長(zhǎng)效GnRH-a黃體中期降調(diào)節(jié)聯(lián)合陰道超聲引導(dǎo)卵巢異位囊腫穿刺術(shù)對(duì)異位囊腫治療效果佳。推測(cè)可能是于月經(jīng)干凈時(shí)行經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)穿刺術(shù)，預(yù)防月經(jīng)來(lái)潮使異位囊腫再生長(zhǎng)；防止盆腔粘連，避免手術(shù)操作對(duì)卵巢功能的損害。同時(shí)應(yīng)用長(zhǎng)效GnRH-a，達(dá)到充分的垂體降調(diào)節(jié)，不能維持正常月經(jīng)來(lái)潮，抑制卵巢異位囊腫生長(zhǎng)并使其萎縮，殘余病灶完全消除，改善了卵巢局部?jī)?nèi)環(huán)境，使成熟卵泡數(shù)明顯提高。

EMs降低卵巢儲(chǔ)備能力，改變卵巢微環(huán)境，影響卵子的發(fā)育、胚胎質(zhì)量及內(nèi)膜容受性，常規(guī)的促排卵方案卵巢反應(yīng)差，妊娠率降低[13]。長(zhǎng)效GnRH-a是目前公認(rèn)的治療EMs最有效藥物，其對(duì)垂體產(chǎn)生的降調(diào)節(jié)作用，使卵巢分泌的性激素顯著下降，出現(xiàn)閉經(jīng)，使異位內(nèi)膜萎縮退化，減輕異位病灶對(duì)卵泡發(fā)育的炎性刺激，改善內(nèi)環(huán)境及內(nèi)膜容受性[14]。應(yīng)用長(zhǎng)效GnRH-a后較長(zhǎng)時(shí)間的閉經(jīng)可使子宮內(nèi)膜中對(duì)胚胎種植十分重要的胞飲突數(shù)量增多，增強(qiáng)作為子宮內(nèi)膜容受性標(biāo)志的子宮內(nèi)膜αvβ3整合素的表達(dá)，降低腹腔中對(duì)胚胎產(chǎn)生毒性作用的白細(xì)胞介素-1和腫瘤壞死因子的濃度，有利于胚胎著床[15]。研究[16]表明，EMs使用3～6個(gè)月GnRH-a治療后超排卵能有效抑制垂體性腺軸，可提高獲卵數(shù)、受精率、臨床妊娠率和胚胎植入率。傳統(tǒng)手術(shù)治療卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫損害卵巢功能，使月經(jīng)周期縮短，卵泡于黃體期提前發(fā)育。在黃體中期注射長(zhǎng)效GnRH-a行垂體降調(diào)節(jié)不僅可以有效抑制內(nèi)分泌水平及黃體期卵泡發(fā)育，使卵泡發(fā)育處于同一水平，而且使用HMG促排卵并不增加Gn的使用時(shí)間及用量，是一種節(jié)約費(fèi)用且成功率高的促排卵方案[14]。作者采用長(zhǎng)效GnRH-a黃體中期降調(diào)節(jié)結(jié)合HMG治療卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫不孕，結(jié)果表明研究組Gn啟動(dòng)日LH、注射HCG日P水平明顯低于對(duì)照組，ET日內(nèi)膜厚度明顯高于對(duì)照組；優(yōu)質(zhì)胚胎率、卵裂率、種植率、臨床妊娠率明顯高于對(duì)照組，達(dá)到良好的降調(diào)節(jié)效果和妊娠結(jié)局。推測(cè)可能因?yàn)樵邳S體中期肌內(nèi)注射長(zhǎng)效GnRH-a 2個(gè)周期，達(dá)到充分的垂體降調(diào)節(jié)，穩(wěn)定內(nèi)分泌的同時(shí)避免垂體過(guò)度抑制，有效抑制黃體期卵泡發(fā)育及早發(fā)LH峰，使卵泡發(fā)育處于同一水平，防止卵泡黃素化，同時(shí)卵巢異位囊腫穿刺術(shù)去除了卵巢局部有害因子，提高了卵子質(zhì)量，改善了內(nèi)膜的容受性。促排卵過(guò)程中，由于垂體的充分抑制，LH濃度控制在合適的范圍內(nèi)才能保證卵泡的正常發(fā)育，顆粒細(xì)胞的增殖和成熟，使卵子發(fā)育成熟，從而提高妊娠率。研究[16]發(fā)現(xiàn)超長(zhǎng)方案超排卵啟動(dòng)日血清LH水平過(guò)低將增加IVF-ET治療中Gn用量，降低胚胎植入率。因此，作者改良了超長(zhǎng)方案，應(yīng)用長(zhǎng)效GnRH-a降調(diào)解和HMG促排卵。HMG中FSH及LH各75 IU，F(xiàn)SH促進(jìn)卵泡發(fā)育，LH對(duì)于維持血LH濃度有重要作用，從而保障改良超長(zhǎng)方案中卵泡發(fā)育更具有同步性，而且LH可直接作用于子宮內(nèi)膜受體，支持內(nèi)膜發(fā)育，影響內(nèi)膜上E2和P受體的表達(dá)，改善了內(nèi)膜容受性，提高了種植率及臨床妊娠率。

綜上所述，長(zhǎng)效GnRH-a黃體中期降調(diào)節(jié)結(jié)合HMG促排卵治療卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫引起的不孕效果良好，妊娠結(jié)局良好。

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