天花粉蛋白治療異位妊娠的臨床應用及不良反應分析

戴良圖，張 華，王晨曦，黃 玲，李 揚，朱梅娟

異位妊娠又稱宮外孕,是婦科常見的急腹癥之一，多由輸卵管炎癥、輸卵管發(fā)育不良或功能異常、輸卵管手術史、輔助生殖技術、宮內節(jié)育器避孕失敗等因素引起。近年來，由于不潔性行為引起的輸卵管炎癥發(fā)病率增加，異位妊娠有增加的趨勢，嚴重威脅婦女的身心健康甚至生命。隨著血人絨毛膜促性腺激素β亞單位(β-hCG)測定水平和B超診斷技術的提高，以及相關醫(yī)護人員對宮外孕認識的增強，異位妊娠患者在早期就能獲得診斷和治療。由于患者大多較年輕，對保留生育功能意愿強烈，因此，保守治療具有很重要的意義 。1995年2月至2011年12月筆者用天花粉蛋白治療異位妊娠124例，觀察天花粉蛋白治療異位妊娠的臨床應用價值及不良反應。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組124例，年齡21～46歲，平均30.8歲。其中，初次妊娠48例，有流產史24例，經產婦20例(其中有剖宮產史4例)，24例有1次異位妊娠史，6例有2次異位妊娠史，2例為殘角子宮妊娠。124例停經33～58 d，平均44.6 d，76例有陰道流血情況，89例出現(xiàn)腹部隱痛。治療前血β-hCG值(正常值<5 U/L)：87例≥4000 U/L，37例<4000 U/L。陰道超聲檢查示：124例宮腔內均未見孕囊，附件區(qū)混合性包塊直徑為14～53 mm，平均29.3 mm；76例包塊中可見無回聲區(qū)，直徑8～34 mm，平均14.8 mm；56例可見卵黃囊，39例可見胚芽，27例可見心管搏動。另以同期44例用甲氨喋呤(MTX)肌肉注射治療的血1000 U/L<β-hCG<4000 U/L的異位妊娠患者為對照組，此組中33例附件包塊可見無回聲區(qū)，均未見胚芽及心管搏動。所有患者均生命體征平穩(wěn)，無腹腔內出血。所有患者按治療方法分成4組：(1)天花粉蛋白肌肉注射組43例，年齡22～46歲，平均30.5歲。(2)天花粉蛋白宮頸注射組41例，年齡21～45歲，平均30.7歲。(3)天花粉蛋白孕囊注射組40例，年齡22～44歲，平均30.6歲。(4)MTX組44例，年齡21～46歲，平均30.53歲。所有患者治療前做血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能及血β-hCG定量檢測，治療前均與患者及家屬做好溝通?；颊呒凹覍僦橥夂筮x擇入組。各組臨床癥狀與年齡差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 (1)天花粉蛋白各組治療前詢問病史、過敏史，查血常規(guī)、凝血4項、肝腎功能無異常后用天花粉蛋白治療。天花粉蛋白注射液由上海市金山制藥有限公司生產。先肌肉注射地塞米松5 mg防過敏反應，再取皮試液(天花粉蛋白0.025 μg/ 0.05 ml)做皮內試驗，觀察20 min，如皮試陰性，給予肌肉注射試探液(天花粉蛋白0.045 mg/0.9 ml)，觀察2 h，如血壓、心率等無異常則開始治療。天花粉蛋白各組分別給予肌肉、宮頸及孕囊注射天花粉蛋白1.2～2.4 mg。宮頸注射組取膀胱截石位，常規(guī)消毒鋪巾后，宮旁注射天花粉蛋白1.8 mg。孕囊注射組取膀胱截石位，常規(guī)消毒鋪巾后在陰道超聲引導下用20號穿刺針經陰道后穹隆穿刺，穿刺針進入附件區(qū)包塊囊腔內(1例為殘角子宮妊娠囊內)，先抽出囊內液，再注入天花粉蛋白原液1.2～2.4 mg[1]。天花粉蛋白各組注射后絕對臥床48 h，嚴密觀察患者精神狀態(tài)、血壓、脈搏及呼吸，出現(xiàn)不良反應及時對癥處理。同時予以口服地塞米松1.5 mg，3次/d，連用3 d。(2)對照組用MTX肌肉注射，1 mg/kg。嚴密觀察患者精神狀態(tài)、血壓、脈搏及呼吸，出現(xiàn)不良反應及時對癥處理。

1.3 指標觀察 治療中嚴密觀察患者血壓、脈搏等生命體征變化，監(jiān)測血β-hCG、血常規(guī)、凝血4項、肝腎功能以及腹痛、陰道流血情況和其他不良反應。

1.4 療效判斷[2]治愈：整個治療期間生命體征平穩(wěn)，用藥14 d后β-hCG下降<70%，腹痛消失，陰道流血停止；有效：用藥后14 dβ-hCG下降<50%，腹痛緩解但未消失，陰道流血減少但未停止；無效：治療期間病情無改善，甚至發(fā)生急性腹痛，內出血加重，或用藥14 d后β-hCG反而上升。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各組療效 天花粉蛋白各組共124例均保守治療成功，其中15例給予第2次用天花粉肌肉注射[3]，1例腹腔鏡下給予第2次天花粉孕囊注射，3例轉而給予MTX肌肉注射。MTX組有38例保守治療成功，6例因保守治療失敗轉而行手術治療。其中以孕囊注射組治愈率最高(77.5%)，其次為宮頸注射組(51.2%)。天花粉蛋白組有效率100%，MTX組有效率79.5%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 天花粉蛋白組和MTX組治療效果

由表1可見，天花粉蛋白組124例均保守治療成功，其中孕囊注射組38例1次穿刺成功，2例后穹窿穿刺失敗改經腹穿刺成功。16例有心管搏動的注入天花粉蛋白后可見心管搏動停止，38例抽出的囊液送檢β-hCG，16例為13 419～15 000 U/L，24例>15 000 U/L；9例抽出絮狀物送病理學檢查見少量胚胎組織(中胚層)。

2.2 不良反應 天花粉蛋白組有44例患者治療后72 h內出現(xiàn)發(fā)熱，大多為低熱，14例體溫達38.5 ℃，予以物理降溫，24 h后緩解；13例臀部注射試探液，局部出現(xiàn)紅腫、酸痛，2 d左右減輕；15例出現(xiàn)皮疹，予抗過敏治療后緩解；19例治療后24 h內出現(xiàn)腹痛加劇伴腹瀉，個別出現(xiàn)嘔吐，腹痛為陣發(fā)性脹痛或絞痛，15例出現(xiàn)腹部肌緊張、壓痛、反跳痛，應與異位妊娠破裂鑒別；19例患者均生命體征平穩(wěn)，腹部叩診移動性濁音陰性，發(fā)熱時脈搏快但有力，床邊B超檢查盆腔、腹腔未見積液，予以止瀉、解痙、調節(jié)腸功能等處理，24～48 h癥狀減輕；2例出現(xiàn)胸悶、呼吸困難，抗過敏治療和吸氧后緩解。MTX組中6例治療后因異位妊娠破裂而轉急診手術，4例出現(xiàn)惡心嘔吐，3例出現(xiàn)口腔潰瘍，2例出現(xiàn)肝功能異常經過保肝治療治愈，1例出現(xiàn)中樞神經系統(tǒng)反應，對癥治療后好轉。2組不良反應發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)?；颊邔χ委熜Ч容^滿意。

3 討論

異位妊娠常用手術治療和非手術治療。近年來，隨著B超、腹腔鏡及激素放射免疫測定等輔助檢查技術的提高，為異位妊娠的早期確診提供了依據(jù)，治療方法也越來越趨向于損傷小、恢復快、能保留患者生育功能的各種方法。藥物保守治療可以使患者免去手術痛苦，其中以MTX為最常用、最有效的藥物，但有研究[1]認為，其應用有適應證及禁忌證。相對禁忌證有：(1)B超提示異位妊娠囊有胎心搏動；(2)血β-hCG在4000～6000 U/L。

天花粉植物為葫蘆科多年生草質藤本植物栝萎和雙邊栝蔞的塊根，天花粉用于妊娠病的最早記載是明代張景岳《景岳全書》的“下胎方”，方中天花粉“用至4兩”，謂之“并下死胎俱效”。天花粉蛋白是從天花粉植物的新鮮塊根中提取的一種多肽鏈構成的可能含糖的堿性蛋白質，有致流產作用[4]，其直接作用于對其敏感的胎盤滋養(yǎng)層細胞，使絨毛破損，促使細胞內促凝物質外溢，并在絨毛間隙形成血凝，致胎盤循環(huán)和營養(yǎng)障礙，導致組織壞死。一般用于終止早期及中期妊娠，也適用于與滋養(yǎng)層細胞有關的病變，包括異位妊娠。常用方法為肌肉注射，還可用宮腔注射和羊膜腔注射引產。本組124例異位妊娠患者中，87例血β-hCG>4000 U/L，其中24例>15 000 U/L，27例有心管搏動的注入天花粉蛋白后可見心管搏動停止，應用天花粉蛋白治療均取得良好的效果。其中以孕囊注射組治愈率最高(77.5%)，其次為宮頸注射組(51.2%)。天花粉蛋白組有效率100%，MTX組有效率79.5%。說明天花粉蛋白治療異位妊娠的療效明顯優(yōu)于MTX。

本組有40例采用孕囊注射天花粉蛋白治療，屬于介入有創(chuàng)治療。選用此方法應診斷明確，超聲檢查確定異位妊娠未破裂，尤其可見卵黃囊、胚芽、心管搏動同時血β-hCG值較高者。按要求既往已用天花粉蛋白治療者不宜再用，本次有25例前次異位妊娠用天花粉蛋白肌肉注射治療成功，此次在超聲引導下局部注射天花粉蛋白亦取得良好的效果。

天花粉蛋白殺胚胎作用明顯、確切，但不良反應較大，患者易發(fā)生過敏反應，因而影響了其在臨床上的應用。因此，在治療過程中要嚴密觀察患者病情變化和生命體征。在治療過程中應用地塞米松有預防過敏的作用，加上積極對癥處理，患者出現(xiàn)的發(fā)熱、臀部酸痛大多能耐受。同時發(fā)現(xiàn)，采用孕囊內注射，全身酸痛癥狀較肌肉注射輕，出現(xiàn)的皮疹經抗過敏治療均能緩解。本組124例用天花粉蛋白治療過程中，44例治療后72 h內出現(xiàn)發(fā)熱，大多為低熱，14例體溫達38.5 ℃，46例出現(xiàn)不同癥狀、不同程度的過敏反應，均予對癥治療后緩解?？傮w療效令患者比較滿意。MTX組僅有7例出現(xiàn)不良反應，經對癥治療后緩解。

目前發(fā)現(xiàn)注射天花粉蛋白最明顯的不良反應是治療后出現(xiàn)腹痛加重，本組有19例患者出現(xiàn)腹部脹痛或明顯絞痛，伴腹瀉，患者難以忍受，特別是15例患者出現(xiàn)腹部壓痛、反跳痛，與異位妊娠破裂難以鑒別，需監(jiān)測血壓、脈搏，床邊B超檢查排除。 分析原因，可能與穿刺注射的天花粉蛋白有滲漏有關，出現(xiàn)這種情況，不要著急轉為手術，可以觀察，一般24～48 h減輕，再根據(jù)B超、臨床癥狀和患者情況選擇合適治療方案，對患者恢復是有幫助的。

對于未生育或已經切除一側輸卵管的患者，更加強烈建議保守治療。目前MTX治療異位妊娠已經是常規(guī)，但對于血β-hCG>2000 U/L甚至更高的患者療效差，對照組中44例血β-hCG<4000 U/L但>2000 U/L的患者保守治療失敗6例。保守治療患者容易接受，而且費用低，容易實施，應用天花粉治療124例異位妊娠均取得良好的效果，療效比MTX好，但因為未形成常規(guī)，同時不良反應比較大，患者不容易接受，因此與患者的溝通非常重要，要讓患者做好知情選擇。天花粉蛋白保守治療異位妊娠不僅能減少手術創(chuàng)傷，保留輸卵管組織的完整性，恢復輸卵管功能，增加受孕機會，而且療程短、成功率高、費用低、方法簡便、容易操作，在超聲引導下注射天花粉蛋白治療為血β-hCG值較高但未破裂型異位妊娠患者提供了一種新的治療方法，但對于患者以后輸卵管的通暢性有何影響尚待進一步隨訪。

[參考文獻]

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[2] 曹澤毅.中華婦產科學[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：1439-1450.

[3] 王晨曦，戴良圖，曾敏華，等.異位妊娠保守治療中二次使用天花粉蛋白的臨床研究[J].海軍醫(yī)學雜志，2012，33(5)：308-310.

[4] 宋雅麗，黃執(zhí)霞，何珊.天花粉在宮外孕保守治療中的重要作用[J].江西中醫(yī)藥，2008，39(10)：72-73.