阿爾茨海默病患者腦脊液核心生物標(biāo)記與認(rèn)知功能的相關(guān)性

鮑琳琳 趙 紅 張仁澤 周明祎 (中國(guó)醫(yī)科大學(xué)，遼寧 沈陽(yáng) 110001)

腦脊液中的Aβ42淀粉樣蛋白、總tau蛋白及磷酸化tau的含量是3種阿爾茨海默病(AD)的核心生物標(biāo)記〔1，2〕。最近，腦脊液異常(特別是腦脊液中Aβ42淀粉樣蛋白含量水平的異常)在無(wú)癥狀的健康個(gè)體作為一個(gè)亞臨床腦功能障礙的信號(hào)成為研究熱點(diǎn)之一〔3〕。AD是一類以記憶認(rèn)知功能進(jìn)行性減退為主要臨床特征的中樞性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，而腦脊液生物標(biāo)記濃度水平的變化與AD患者認(rèn)知功能的相關(guān)性研究報(bào)道較少。本研究探討腦脊液生物標(biāo)記濃度水平的變化與AD認(rèn)知功能的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2006年3月至2009年3月本院收治的78例AD患者。其中男性38例，女性40例;年齡57～90〔平均(72.2±15.8)〕歲，均符合NINCDS-ADRDA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。兩組患者臨床資料比較見(jiàn)表1。

1.2 樣本處理 患者入院次日早晨醒后進(jìn)行腦脊液收集，腦脊液樣本收集后保存于4℃環(huán)境中，并在3 h內(nèi)進(jìn)行5 min 2 500 r/min離心處理，最后存儲(chǔ)于－80℃?zhèn)溆谩?/p>

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 腦脊液中的Aβ42淀粉樣蛋白、總tau蛋白及磷酸化tau的含量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

表1 患者臨床資料比較(s)

表1 患者臨床資料比較(s)

MMST：Mini-Mental State Examination(簡(jiǎn)明精神狀態(tài)檢查量表)

74.6±12.3 67.5±17.3 ＜0.001受教育程度(年)10.3±4.6 8.8±3.2 ＜0.05 MMST(分)22.3±3.4 23.1±3.2 ＞0.05高血壓〔n(%)〕 20(52.6)18(47.7)＞0.05心臟病〔n(%)〕 6(15.8)6(15.0)＞0.05高脂血癥〔n(%)〕 4(10.5)5(12.5)年齡(歲)＞0.05

2 結(jié)果

2.1 腦脊液生物標(biāo)記物水平的變化 見(jiàn)表2。

2.2 腦脊液生物標(biāo)記濃度變化與MMST相關(guān)性比較 p-tau/Aβ42比值與MMST評(píng)分呈負(fù)性相關(guān)，比值越高，患者的認(rèn)知能力受損越嚴(yán)重;p-tau腦脊液濃度變化與MMST評(píng)分結(jié)果呈負(fù)性相關(guān)，其濃度越高，MMST評(píng)分越低，患者認(rèn)知能力損害越嚴(yán)重。見(jiàn)圖1，圖2。

表2 腦脊液各生物標(biāo)記物水平變化(s)

表2 腦脊液各生物標(biāo)記物水平變化(s)

組別 n Aβ42(pg/ml)tau(pg/ml)p-tau(pg/ml)tau/Aβ42 p-tau/Aβ42男性 38 732±216 189±87 45.2±13.20.23±0.09 0.08±0.06女性 40 619±201 237±106 58.3±23.90.46±0.38 0.10±0.08 P值0.009 6 0.016 0.002 0.000 3 0.108 7

圖1 p-tau/Aβ42與MMST相關(guān)性比較

圖2 p-tau與MMST相關(guān)性比較

3 討論

AD是一組病因未明的原發(fā)性退行性腦變性疾病。多起病于老年期，潛隱起病，病程緩慢且不可逆，臨床上以智能損害為主〔4〕。病理改變主要為皮質(zhì)彌漫性萎縮，溝回增寬，腦室擴(kuò)大，神經(jīng)元大量減少，并可見(jiàn)老年斑 (SP)，神經(jīng)原纖維結(jié)(NFT)等病變，膽堿乙?；讣耙阴Ｄ憠A含量顯著減少〔5，6〕。在本研究中，筆者對(duì)患者腦脊液生物標(biāo)記物β42淀粉樣蛋白、總tau蛋白及磷酸化tau的含量變化及tau/Aβ42、p-tau/Aβ42比值與AD關(guān)系進(jìn)行探討。發(fā)現(xiàn)AD患者腦脊液中β42淀粉樣蛋白含量下降，總tau蛋白及磷酸化tau的含量升高。

β-淀粉樣蛋白(Aβ)分子量約4 kD，是其前體蛋白β淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)的酶解產(chǎn)物，由細(xì)胞分泌，在細(xì)胞基質(zhì)沉淀聚積后具有很強(qiáng)的神經(jīng)毒性作用，是AD病人腦內(nèi)老年斑周邊神經(jīng)元變性和死亡的主要原因〔7，8〕。Aβ是一種神經(jīng)毒素，它在大腦中沉積為老年斑，被認(rèn)為是AD神經(jīng)系統(tǒng)退行性變的重要特征。它由一種大分子的先驅(qū)淀粉蛋白被相關(guān)酶切分而來(lái)。這種酶反應(yīng)可以產(chǎn)生幾種不同類型的Aβ;其中通常Aβ 40型和Aβ 42型特別傾向于形成毒性斑塊。本研究結(jié)果顯示，總體上AD患者Aβ42蛋白腦脊液含量下降，以女性患者下降得更顯著，但是通過(guò)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，其與患者的認(rèn)知功能并無(wú)相關(guān)性。

微管系統(tǒng)是神經(jīng)細(xì)胞骨架成分，維持著神經(jīng)元骨架系統(tǒng)的穩(wěn)定。微管由微管蛋白及微管相關(guān)蛋白組成，tau蛋白是含量最高的微管相關(guān)蛋白。而在AD患者中，其p-tau形式增高并集聚與細(xì)胞內(nèi)〔9〕。本研究結(jié)果顯示，總體上AD患者腦脊液中tau與p-tau含量升高，女性患者較男性患者升高更顯著。通過(guò)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，p-tau腦脊液含量變化與MMST有著密切相關(guān)性，其含量越高，MMST分值越低，表明患者認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重。同樣，對(duì)p-tau/Aβ42與MMST相關(guān)性進(jìn)行分析，也獲得p-tau/Aβ42腦脊液含量越高，MMST分值越低，表明患者認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重的結(jié)果。

綜上所述，腦脊液中tau蛋白過(guò)度磷酸化能導(dǎo)致AD患者認(rèn)知功能損害，并且p-tau越高，認(rèn)知功能越差。

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5 Grimmer T，Riemenschneider M，F(xiàn)orstl H，et al.Beta amyloid in Alzheimer's disease：increased deposition in brain is reflected in reduced concentration in cerebrospinal fluid〔J〕.Biol Psychiatry，2009;65(11)：927-34.

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