鼻咽癌患者同步放化療的依從性和耐受性

文慶蓮 李 丹 何麗佳 楊紅茹 向 莉 任培蓉 尚昌玲 張建文 吳敬波

(瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤科，四川 瀘州 646000)

臨床上鼻咽癌在確診時約有2/3患者已屬局部晚期，頸部融合的大而固定的轉移淋巴結、顱底骨質破壞伴海綿竇浸潤、前后組顱神經受侵等為其特征。局部復發(fā)和遠地轉移是常見的治療失敗原因。伴隨著放射治療技術的進步，局部晚期鼻咽癌單純放射治療效果逐漸提高，5年生存率從1980年以前的30%提高到現(xiàn)階段的55%左右〔1〕。本文回顧性分析我院腫瘤科局部晚期鼻咽癌患者臨床資料，探討其依從性及耐受性。

1 材料與方法

1.1 研究對象 2006年6月至2010年12月共553例局部晚期鼻咽癌患者納入本研究，并采用頻數(shù)配對法，按年齡、性別、TNM分期、鼻咽部放療劑量、頸部放療劑量、是否為調強或整體擋鉛進行頻數(shù)配對，分為同步順鉑(DDP)放化療組(同步DDP組)、同步卡鉑放化療組(同步卡鉑組)和單純放療組(單放組)，剔除脫落的病例以后每組88例。三組一般資料見表1。

1.2 方法

1.2.1 入組條件 ①臨床檢查和影像學證實為局部晚期鼻咽癌(92福州分期Ⅲ 、IVa和IVb期);② 組織學證實為WHO I、Ⅱ和Ⅲ級分化的鱗狀細胞癌;③年齡50～70歲;④性別不限;⑤功能狀態(tài)評分標準(KPS)評分＞70分;⑥無嚴重的合并疾病，如高血壓、糖尿病、冠心病和精神病史;⑦本次治療為首程治療，無頭頸部放療史;⑧生化檢查滿足條件：血紅蛋白(Hb)≥120 g/L，白細胞計數(shù)(WBC)≥4×109/L，血小板計數(shù)(PLT)≥100×109/L，肝腎功能在正常值上限的1.25倍以內。

1.2.2 治療方法 放射治療：三組患者均接受常規(guī)分割的根治性放射治療。部分患者采用常規(guī)整體擋鉛的方法治療：根據(jù)臨床和CT、MRI掃描所示的腫瘤范圍，采用低溶點鉛擋塊不規(guī)則野;采用面頸聯(lián)合野照射至36 Gy/18 f，后采用小面頸聯(lián)合野，避開脊髓局部加量至50～60 Gy后改為耳前野加量至總劑量70～76 Gy/35～38 f;頸部采用下頸切線野和電子線野垂直照射，有陽性淋巴結的區(qū)域60～66 Gy/30～33 f，無淋巴結轉移者總量為50～56 Gy/25～28 f。部分患者采用頭頸癌強調放療(IMRT)治療：按國際輻射單位與測量委員會(ICRU)第62號報告標準勾畫靶區(qū)并給予處方劑量，鼻咽大體腫瘤體積(GTVnx)70～74 Gy，分33次照射;頸部轉移淋巴結60～66 Gy，分33次照射;CTV1包括高危險區(qū)域，總劑量為60 Gy/33 f;CTV2為選擇治療區(qū)域，總劑量為50～54 Gy/28 f;5次/w。同步放化療組在放療期間給予DDP 40 mg/m2或卡鉑60 mg/m2，1次/w;化療同時予以護肝、護胃、止吐等對癥支持治療;如WBC≤3×109/L，中性粒細胞≤1×109/L，PLT＜50×109/L，予以集落刺激因子治療;肌酐清除率≤40 ml/min，或轉氨酶升高到大于正常上限值2倍時停止化療。

表1 三組患者一般臨床資料比較(n，n=88)

1.3 隨訪 治療結束后2年內每3個月復查1次，以后每6個月復查1次，5年后每年復查1次。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件行χ2檢驗。

2 結果

2.1 治療完成情況

2.1.1 放療完成情況 所有患者均接受了95%以上根治劑量的放射治療。單純放療組88例患者全部完成放療;同步順鉑組3例未完成放療，1例患者少放療1次，2例患者少放療2次;同步卡鉑組1例未完成放療，此例患者少放療1次。但在放療過程中，單純放療組有2例(2.3%)患者出現(xiàn)放療中斷，中斷的中位天數(shù)為5 d(2～7 d)，無病例中斷超過7 d。同步順鉑組有19例(21.59%)患者出現(xiàn)放療中斷，中斷中位天數(shù)為8 d(2～14 d)，超過7 d者11例。同步卡鉑組有15例(17.0%)患者出現(xiàn)放療中斷，中斷中位天數(shù)為7 d(2～13 d)，超過7 d者6例。同步順鉑組及同步卡鉑組放療依從性較單放組差(P＜0.05);同步順鉑組放療中斷比例最高，中斷時間最長，依從性最差，但與同步卡鉑組比較，差異沒有統(tǒng)計學意義。

2.1.2 化療完成情況 同步順鉑組完成化療的中位次數(shù)為5次(2～7次)，完成6次及以上化療的患者52例(59.1%)。同步卡鉑組完成化療的中位次數(shù)為 5次(3～7次)，60例(68.2%)患者完成6次及以上化療。同步順鉑組未完成化療計劃的原因主要為治療相關性的并發(fā)癥，主要為口腔黏膜反應和胃腸道反應。同步卡鉑組未完成化療計劃的原因主要為骨髓抑制，使用的集落細胞刺激因子和白細胞介素-10的劑量也明顯多于同步順鉑組，而口腔黏膜反應和胃腸道反應明顯低于后者。同步卡鉑組出現(xiàn)其他與治療無關的并發(fā)癥停止化療2例，5例患者因骨髓抑制進行了化療藥物劑量調整。因此，按化療6次及以上且無劑量調整者認為是按計劃完成治療，同步順鉑組占59.1%，同步卡鉑組占68.2%，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

2.2 急性毒性反應 三組患者在治療期間常見的急性毒副作用有骨髓抑制、胃腸道反應、口腔黏膜炎和皮膚反應等。導致放療中斷的原因主要是骨髓抑制和口腔黏膜反應、皮膚反應等。所有毒性反應的評價標準參照文獻〔2〕。見表2。

表2 三組急性毒性反應比較〔n(%)，n=88〕

3 討論

鼻咽癌的綜合治療受到國內外專家的廣泛重視，放化療結合主要基于以下理論：①殺滅潛在的轉移灶，降低遠處轉移的危險。②放射增敏作用。美國IGS(Intergroup study 0099)隨機對照試驗首先證明，應用3個周期大劑量DDP(100 mg/m2第1天，21 d/周期)同步放化療之后行DDP+5-FU的輔助化療，5年無瘤生存期試驗組為58%，對照組29%(P＜0.001);5年總生存期試驗組為67%，對照組37%(P=0.001)。但由于毒副反應重，僅55%的病人按計劃完成了輔助化療〔3〕。此文發(fā)表后，同步放化療在美國成為治療局部晚期鼻咽部的標準治療方案。大宗病例的Meta分析已證實了同步放化療在生存率方面的優(yōu)勢〔4，5〕，中外多個隨機研究以及薈萃分析均證實了同步放化療在生存方面的優(yōu)勢，總生存率可提高8% ～30%。而這些生存上的獲益則主要來自同期化療，它使Ⅲ～Ⅳb期鼻咽癌患者死亡風險減少了40% ～52%〔6，7〕。基于上述明確的臨床證據(jù)，同期放化療已成為局部晚期鼻咽癌的標準治療模式。

同步放化療在提高生存率的同時，并發(fā)癥的發(fā)生率也明顯升高〔8，9〕。NPC-9901實驗報道同步放化療組急性反應增加(84%vs.53%，P＜0.01)，主要的化療相關性急性毒副反應為骨髓抑制(包括WBC下降和Hb下降)和胃腸道反應。主要的放療相關性急性毒副反應為黏膜炎、皮膚反應和體重下降等;晚期毒性反應也明顯增加，表現(xiàn)為耳毒性(14%vs.8%)、周圍神經毒性(2%vs.0)、內分泌功能障礙(4%vs.1%)，毒性反應主要為3級〔8〕。Lee等〔7〕報道的 NPC9902研究結果顯示同步放化療組的晚期損傷常規(guī)放療和加速超分割分別為31%和34%，而單放組分別為14%和22%，兩組有顯著差異。同樣NPC-9901研究顯示同步組的晚期損傷發(fā)生率為28%，顯著高于單放組的 13%(P=0.024)〔8〕。

同步放化療的耐受性還表現(xiàn)在其治療的依從性上。同步放化療的急性并發(fā)癥發(fā)生率以及發(fā)生的程度均有明顯增加，影響放療和化療按計劃完成。文獻報道同步化療的完成率約為55% ～71%，而放療的完成率較高，同步組和單放組相似。Wee等〔10〕報道了同步組放療中斷天數(shù)＞7 d的發(fā)生率為6.3%(7/111)。黃小東等〔11〕報道放化療同步在放療的依從性方面，所有患者均接受了95%以上根治劑量的放射治療，但同步組放療中斷的患者 19例(24.1%)，中斷 7 d以上的患者 12例(15.2%)，顯著高于單放組的7.0%(5/71)和4.2%(3/71)(P=0.024);在化療依從性上，僅有46例患者完成6次及以上的化療且未進行劑量調整，完成率約為58.2%，單因素分析顯示女性患者的化療耐受性顯著低于男性。毒性反應方面，同步組在骨髓抑制、胃腸道反應、放療的黏膜和皮膚反應上均顯著高于單放組(P＜0.05)。

目前，在鼻咽癌同步放化療中推薦使用的藥物包括DDP。DDP具有獨特的放療增敏作用，在以往的同期放化療的研究中，大部分的化療方案以DDP為主〔10，12〕，但其胃腸道反應大，骨髓抑制較重，放療毒性反應增加，患者耐受性差，因此研究更為適合的放化療聯(lián)合方式和有效且耐受性好的化療方案及藥物顯得尤為必要。紫杉醇(泰素)、奈達鉑、卡鉑、奧沙利鉑等藥物也用于局部晚期鼻咽癌的同步放化療。Zhang等〔13〕發(fā)表的一篇采用奧沙利鉑進行同步放化療的Ⅲ期臨床研究顯示，同步組骨髓抑制主要表現(xiàn)為WBC下降，絕大多數(shù)為Ⅱ度反應，僅1例為Ⅲ度;放療反應中黏膜炎的發(fā)生與單放組相似，Ⅲ度皮膚炎的發(fā)生率稍高于單放組(P=0.062)，尚未達到統(tǒng)計學差異。黃海欣等〔14〕發(fā)現(xiàn)每周奧沙利鉑或DDP同期聯(lián)合放療治療局部晚期鼻咽癌具有同樣確切的療效，患者耐受性好，但奧沙利鉑胃腸道反應比DDP輕，患者更樂于接受。黃小東等〔11〕的研究中泰素和DDP在急性并發(fā)癥方面有所不同，泰素組患者黏膜炎和皮膚炎較重，而DDP組則骨髓抑制較為明顯，均不是很理想的同步治療藥物〔11〕。

在本組研究中，同步卡鉑和同步DDP達到了基本相同的近期療效。這可能與本組病人中以農村男性患者為主，耐受性相對較高。同步卡鉑組骨髓抑制較重，消耗的集落刺激因子更多。DDP組以消化道反應較重，患者常常因胃腸道反應拒絕化療，這也可能是同步卡鉑組依從性好于同步DDP組的原因。

同步放化療對患者一般情況的影響也是影響耐受性的重要原因。Chan等〔15〕報道同步放化療組體重下降10%以上者占74%，下降20%以上者占11%。在本組研究中，體重下降和貧血也是關注的方面，三組均有明顯的體重下降，以同步組最明顯，明顯高于單放組，可能與化療消化道反應較重有關;同步組貧血明顯高于單放組，一方面由于骨髓抑制，另一方面也與營養(yǎng)攝入不足相關。因此，對局部晚期鼻咽癌，在關注綜合治療提高療效的同時，降低化療藥物的毒副作用，提高耐受性和依從性是亟待臨床工作者研究和解決的問題。

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