血液透析患者阿司匹林出血事件的meta分析*

聶 晟，謝 迪，李 璐，梁 敏#

1)南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院腎臟病科 廣州 510515 2)南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 廣州 510515

目前全世界有超過200萬維持性血液透析(hemodialysis，HD)患者，且以每年20萬人的速度增長[1]，尿毒癥及其所需的維持性HD治療已成為巨大的公共衛(wèi)生問題。HD患者是心腦血管事件的高危人群，而阿司匹林(aspirin，ASA)在心腦血管事件一級和二級預(yù)防中的地位已為學(xué)界所公認(rèn)，同時有研究[2]表明，抗血小板藥物對于HD血管通路的血栓形成有一定的預(yù)防作用。因此，近年來關(guān)于ASA在慢性腎臟病以及HD患者中的研究及應(yīng)用逐漸增多。HD患者由于血小板功能障礙以及抗凝藥物的使用，發(fā)生出血事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，而出血事件是非甾體類抗炎藥的主要副作用。對于ASA是否會增加HD患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，目前尚沒有大樣本的臨床試驗(yàn)予以證實(shí)，部分小樣本試驗(yàn)及觀察性研究結(jié)論并不一致。該研究通過對國內(nèi)外有關(guān)ASA在HD患者中應(yīng)用的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行meta分析，旨在明確ASA是否會增加HD患者出血風(fēng)險(xiǎn)，為其在HD患者中的應(yīng)用提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略檢索Medline、Cochrane圖書館、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫等建庫至2012年3月的文獻(xiàn)。英文檢索詞為aspirin、Acetylsalicylic acid、hemodialysis，中文檢索詞為阿司匹林、血液透析。手工搜索相關(guān)參考文獻(xiàn)，無法獲取全文時聯(lián)系作者。Medline檢索式為“(aspirin OR Acetylsalicylic acid)AND hemodialysis”。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，設(shè)有安慰劑組(空白對照組)。②研究對象：終末期腎病行HD治療的患者。③干預(yù)措施：治療組在終末期腎病基礎(chǔ)治療上加用ASA；安慰劑組(空白對照組)除不使用ASA，其他治療措施與治療組一致。④觀察指標(biāo)：隨訪期間發(fā)生的出血事件，包括消化道出血、皮膚黏膜出血、腦出血等。排除標(biāo)準(zhǔn)：對照設(shè)置不當(dāng)?shù)脑囼?yàn)；除ASA外同時聯(lián)用其他抗血小板或抗凝藥物的試驗(yàn)；隨訪時間小于1個月的試驗(yàn)；未描述出血事件的試驗(yàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評價及資料提取2位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價，并提取文獻(xiàn)的基本資料(研究人群基本信息、研究病例數(shù)、隨訪期限、失訪情況、干預(yù)措施)及出血事件指標(biāo)(出血事件定義、出血事件例數(shù))。如出現(xiàn)分歧則共同查看原文后協(xié)商或咨詢第3位評價者。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價使用Cochrane Library系統(tǒng)評價指南[3]。其中方法學(xué)質(zhì)量評價包含以下內(nèi)容：①分組是否隨機(jī)。②隨機(jī)方案是否隱藏。③研究對象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測量者是否采用盲法。④是否報(bào)道失訪情況。⑤結(jié)果是否為選擇性報(bào)道。⑥是否存在使結(jié)果偏倚的其他混雜因素。其中針對出血事件的混雜因素主要包括：既往病史(如腦出血史、消化道潰瘍史)、其他可能影響出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用比值比(OR)評價ASA與HD患者出血風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系強(qiáng)度。各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(CI)表示(檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05)。使用χ2檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)量P值以及I2來評價各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。如納入的各研究間無異質(zhì)性(P>0.10，I2<50.0%)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析；如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.10，I2>50.0%)，則采用敏感性分析尋找異質(zhì)性來源，并分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因；如無法消除異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型[4]。使用Begg’s檢驗(yàn)對發(fā)表偏倚進(jìn)行評價，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。Meta分析使用 RevMan 4.2，發(fā)表偏倚檢測使用Stata 10.0。

2 結(jié)果

2.1納入研究的基本特點(diǎn)及質(zhì)量評價通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要及全文，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出10篇文獻(xiàn)，其中外文文獻(xiàn)5篇，中文文獻(xiàn)5篇，均為前瞻性RCT。文獻(xiàn)發(fā)表時間為1974年至2011年，共納入患者686例，其中治療組344例，對照組342例，隨訪時間1～12個月。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果見表2。部分研究未提及隨機(jī)分配方法及隨機(jī)方案隱藏情況，各研究均報(bào)道了失訪與退出情況，均為無選擇性報(bào)道。針對出血事件，各研究均不存在混雜因素。

2.2統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果納入研究均報(bào)道了出血事件發(fā)生人數(shù)，共44例發(fā)生出血事件，其中治療組20例，對照組24例，不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.25，I2=24.3%)，采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。Meta分析結(jié)果顯示OR(95%CI)=0.90(0.47～1.72)，P=0.74，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)，敏感性分析提示結(jié)果穩(wěn)定。

納入文獻(xiàn)中有8篇涉及了透析血管通路血栓形成事件，在551例患者中共有104例發(fā)生透析血管通路血栓事件，其中治療組39例，對照組65例，但異質(zhì)性分析提示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.03，I2=57.8%)。敏感性分析提示除去Kooistra的研究外，其余7個研究之間異質(zhì)性可(P=0.09，I2=47.0%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析后，結(jié)果顯示OR(95%CI)=0.37(0.16～0.84)，P=0.02，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)。

表2 納入研究的質(zhì)量評價

圖1 HD患者出血事件meta分析結(jié)果

圖2 HD患者血管通路血栓事件meta分析結(jié)果

3 討論

3.1文獻(xiàn)特點(diǎn)分析該研究共納入文獻(xiàn)10篇，納入研究均為RCT，部分文獻(xiàn)未報(bào)告如何產(chǎn)生隨機(jī)分配序列、隨機(jī)方案如何隱藏、盲法如何實(shí)施，但文獻(xiàn)整體質(zhì)量仍較高，無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，敏感性檢驗(yàn)提示結(jié)果穩(wěn)定，未見明顯發(fā)表偏倚。納入研究患者均為終末期腎病行HD患者，治療組使用的ASA劑量不完全相同。目前臨床上將小劑量ASA定義為75～325 mg/d，該研究納入的10個試驗(yàn)中，8個符合小劑量ASA標(biāo)準(zhǔn)。因納入研究較少，未針對劑量行亞組分析。

共有8篇文獻(xiàn)報(bào)道了血管通路血栓事件，文獻(xiàn)之間存在明確統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，敏感性分析提示除去Kooistra的研究外，其余7個研究之間異質(zhì)性可。分析Kooistra的研究，在137例患者中，發(fā)生動靜脈內(nèi)瘺血栓17例，其中治療組10例，對照組7例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究治療組及對照組均使用了EPO作為終末期腎臟病的治療用藥，而目前國外有研究[15]表明EPO有增加血栓形成的潛在風(fēng)險(xiǎn)。故考慮EPO的使用作為血栓事件的混雜因素，增加了臨床異質(zhì)性。除外該研究后，其余7篇文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。

3.2統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析該研究共納入HD患者686例，隨訪期限內(nèi)共有44例發(fā)生出血事件，治療組與對照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未發(fā)現(xiàn)ASA增加HD患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。該meta分析結(jié)果與DOPPS研究的相關(guān)結(jié)果一致。DOPPS研究是目前全球規(guī)模最大的針對HD患者臨床實(shí)踐與預(yù)后的多中心、前瞻性隊(duì)列研究，共納入患者28 320例，其中ASA組6 573例，其結(jié)果亦顯示ASA未增加HD患者出血并發(fā)癥[16]。

該meta分析還表明ASA能使HD患者血管通路血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)降低63%，而血管通路的通暢是維持性HD治療的關(guān)鍵。因?yàn)榧{入文獻(xiàn)較少，該研究未分析ASA對于不同類型血管通路血栓形成的抑制作用，這也是今后臨床研究的方向之一。

ASA是世界上應(yīng)用最廣泛的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥，同時因?yàn)榫哂幸种蒲“寰奂⒆柚寡ㄐ纬傻淖饔?，ASA還被廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的一級和二級預(yù)防。心血管事件是維持性HD患者的主要死亡原因，而目前尚沒有針對ASA對HD心血管事件預(yù)防作用的RCT[17]，少數(shù)回顧或觀察性研究結(jié)論亦不一致[16-17]。下一步需開展大規(guī)模的前瞻性RCT，而該研究也為ASA的試驗(yàn)及臨床應(yīng)用提供了一定的安全證據(jù)。

[1]季大璽.血液透析的過去、現(xiàn)狀和未來[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2009，10(3)：189

[2]Coleman CI，Tuttle LA，Teevan C，et al.Antiplatelet agents for the prevention of arteriovenous fistula and graft thrombosis：a meta analysis[J].Int J Clin Pract，2010，64(9)：1239

[3]Higgins J，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of intervent-ions.http：//www.cochrane-handbook.org/，2009.

[4]Higgins J，Thompson SG.Quantifying heterogeneity in a meta-analysis[J].Stat Med，2002，21(11)：1539

[5]Abdul-Rahman IS，Al-Howaish AK.Warfarin versus aspirin in prevention t-unneled hemodialysis catheter thrombosis：a prospective randomized study[J].Hong King J Nephrol，2007，9：23

[6]Kooistra MP，van Es A，Marx JJ，et al.Low-dose aspirin does not prevent thrombovascular accidents in low-risk hemodialysis patients during treatment with recombinant human with erythropoietin[J].Nephrol Dial Transplant，1994，9(8)：1115

[7]Harter HR，Burch JW，Majerus PW，et al.Prevention of thrombosis in patients on hemodialysis by low-dose aspirin[J].N Engl J Med，1979，301(11)：577

[8]Sreedhara R，Himmelfarb J，Lazarus JM，et al.Anti-platelet therapy in graft thrombosis：results of a prospective，randomized，double-blind study[J].Kidney Int，1994，45(5)：1477

[9]Andrassy K，Malluche H，Bornefeld H，et al.Prevention of p.o.clotting of av.cimino fistulae with acetylsalicyl acid.Results of a prospective double blind study[J].Klin Wochenschr，1974，52(7)：348

[10]蘇白海，陳莉娜，崔天蕾，等.氯吡格雷與阿司匹林對預(yù)防長期性中心靜脈導(dǎo)管功能不良的對比研究[J].華西醫(yī)學(xué)，2008，23(2)：290

[11]羊淑敏.阿司匹林對血透患者內(nèi)瘺建立術(shù)的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2005，14(24)：3249

[12]黃艷玲，鐘一紅，丁小強(qiáng)，等.阿司匹林能降低血液透析患者血清C反應(yīng)蛋白水平[J].中華腎臟病雜志，2011，27(4)：271

[13]湯立，侯健全，戴蘭，等.阿司匹林對維持性血液透析患者血小板活化的影響[J].中國血液流變學(xué)雜志，2006，16(2)：227

[14]劉連升，胡崗.口服小劑量阿司匹林預(yù)防長期性中心靜脈導(dǎo)管功能不良的臨床觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2005，6(1)：36

[15]Taylor JE，Henderson IS，Stewart WK，et al.Erythropoietin and spontaneous platelet aggregation in haemodialysis patients[J].Lancet，1991，338(8779)：1361

[16]Ethier J，Bragg-Gresham JL，Piera L，et al.Aspirin prescription and outcomes in hemodialysis patients：the dialysis outcomes and practice patterns study(DOPPS)[J].Am J Kidney Dis，2007，50(4)：602.

[17]Bell AD，Roussin A，Cartier R，et al.The use of antiplatelet therapy in the outpatient setting：Canadian Cardiovascular Society guidelines[J].Can J Cardiol，2011，27(Suppl A)：S1