高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療腦卒中后抑郁的對照研究

楊明健

腦卒中（stroke）是當(dāng)前危害我國中老年人生命與健康的重要疾病。腦卒中后抑郁（post－stroke depression，PSD）不僅影響患者的認知功能和神經(jīng)功能損害的恢復(fù)，而且影響患者的生活質(zhì)量，嚴重者可導(dǎo)致自殺行為。隨著醫(yī)學(xué)模式由單一的生物模式向生物－心理－社會模式的轉(zhuǎn)變，人們對健康提出了更高的要求，PSD 的治療日益受到人們的重視。由于腦卒中患者年齡偏大，軀體狀況較差，大多無法忍受應(yīng)用抗抑郁藥物引起的肝、腎功能損害及胃腸道反應(yīng)等副作用。因此，探索一種安全有效的適合老年人的抗抑郁治療方法顯得尤為重要。

經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是1985年由Barker［1］等學(xué)者創(chuàng)立并首先應(yīng)用于人體，目前已逐漸走向成熟的一種用于了解、調(diào)節(jié)和干預(yù)大腦功能的方法。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是在TMS基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一項新的神經(jīng)生理技術(shù)，目前正越來越多地應(yīng)用于抑郁癥、癡呆、帕金森病、偏頭痛、多發(fā)性硬化等多種神經(jīng)精神疾病的治療，被稱為21世紀神經(jīng)精神科領(lǐng)域一項重要的研究和治療工具［2］。rTMS可以使皮質(zhì)的興奮性發(fā)生長期變化，因而具有治療作用［3］。多項研究表明，不同的刺激頻率可以使神經(jīng)細胞的興奮性發(fā)生不同變化。低頻rTMS（＜5Hz）有抑制局部神經(jīng)元活動的作用，從而使局部皮質(zhì)興奮性降低，高頻rTMS（5～20Hz）有易化局部神經(jīng)元的作用，可使局部皮質(zhì)興奮性增加［4～6］。目前，很多研究顯示rTMS對治療抑郁癥有很好的效果，在加拿大、新西蘭等國家已經(jīng)把rTMS做為難治性抑郁的標準療法之一［7］。因此，本研究利用rTMS對PSD 患者進行治療，并觀察rTMS對PSD 的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年1月至2012年6月本院神經(jīng)內(nèi)科住院的腦卒中患者。納入標準：（1）首次發(fā)病的腦卒中患者，經(jīng)頭CT 或MRI確診；（2）右利手；（3）漢密爾頓抑郁量表評分≥8分，診斷合并抑郁者；（4）意識清楚，能表達個人意愿。排除標準：腦出血患者；有精神病史及家族史者；有癲癇病史者；體內(nèi)有金屬性植入物者。將符合入選條件的38例患者隨機分成兩組，每組19例，研究組：男12例，女7例；年齡56～66歲，平均年齡（61±8）歲；平均病程（5.0±2.6）d；對照組：男10 例，女9 例；年齡54～67歲，平均年齡（60±9）歲；平均病程（4.9±2.3）d。兩組患者在年齡、性別、病程等方面經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。所有參與試驗研究的患者或患者監(jiān)護人均對該研究知情同意。

1.2 rTMS治療 研究組給予rTMS真性刺激，對照組給予相應(yīng)的假性刺激。采用武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備新技術(shù)有限公司YRD CCY－1型磁刺激儀，線圈為直徑125 mm 標準圓形刺激線圈。兩周工作日內(nèi)每周5天固定時間給予1次rTMS治療，共10次。治療參數(shù)：刺激強度為80%運動閾值（MT）；刺激頻率為10 Hz，每天治療16 min 36 s，刺激4.9 s，間歇20 s，脈沖總數(shù)1 960個／d，10 d 共刺激19 600個脈沖；刺激位點左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)（dorso lateral prefrontal cortex，DLPFC），具體為依據(jù)國際腦電圖10～20系統(tǒng)左前額（Fp1）區(qū)。其中運動閾值的測量為肌電儀描記的8次刺激運動皮質(zhì)中有4次能引起左手小魚際肌抽動的最小強度的磁場［8］。真性刺激組線圈放置與頭皮相切，使Fp1 位于線圈中心，線圈柄向后。假性刺激組通過將刺激線圈置于與頭皮成90°角實現(xiàn)。在rTMS治療期間，患者服用的抗抑郁藥物種類及劑量不變。

1.3 臨床觀察指標及療效評定 于磁刺激治療后1、2和4周分別進行漢密爾頓抑郁評分量表評分，漢密爾頓抑郁量表采用上?；菡\心理測試中心提供的24項抑郁量表，＜8分為無抑郁，8～20分為輕度抑郁，＞20分為中、重度抑郁。臨床療效評定根據(jù)HAMD 減分率來確定：≥75%為痊愈，50%～74%為顯著進步，25%～50%為進步，＜25%為無效［9］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS15.0軟件包，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，計量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前以及治療中各量表評分比較見表2。

2.3 不良反應(yīng) 兩組患者治療前后均未出現(xiàn)抽搐、頭痛及心臟、肝臟、腎臟等嚴重不良反應(yīng)。

3 討 論

PSD 是急性腦卒中常見并發(fā)癥，其發(fā)生率臨床報道不一，美國每年患卒中600萬人中，抑郁的發(fā)生率為25%～79%，但多在40%～50%左右［10］。國內(nèi)PSD 的發(fā)病率為34.2%，與國外相近［11］。

PSD 的發(fā)病機制目前尚不完全清楚，主要有以下兩種學(xué)說［12～14］。一為“原發(fā)性內(nèi)源性機制”：神經(jīng)結(jié)構(gòu)的各種功能活動主要是通過神經(jīng)遞質(zhì)實現(xiàn)的，腦卒中時，腦血流異常變化，神經(jīng)細胞缺血缺氧，腦組織水腫軟化壞死，引起邊緣系統(tǒng)、下丘腦及額極等控制自主神經(jīng)系統(tǒng)和復(fù)雜情緒、認知功能、睡眠、覺醒的部位受損，并出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌改變，尤其是破壞了5－羥色胺能神經(jīng)元和去甲腎上腺素能神經(jīng)元及其通路，使這兩種神經(jīng)遞質(zhì)低下，從而導(dǎo)致抑郁；二為“反應(yīng)性機制學(xué)說”，也稱心理社會因素學(xué)說：認為患者的肢體功能癱瘓、社會支持程度低，婚姻、家庭、經(jīng)濟狀況不良，PSD 的診斷、治療不合理等因素均可導(dǎo)致患者的心理、生理功能的失調(diào)，從而導(dǎo)致抑郁的發(fā)生。PSD 嚴重影響患者的生活質(zhì)量，給家庭和社會造成巨大的負擔(dān)，所以應(yīng)盡早干預(yù)，以期全面改善患者的預(yù)后。

TMS的作用原理是把一絕緣線圈放在頭皮的特定部位上，當(dāng)TMS 刺激儀的電容器瞬間放電的電流通過這個線圈時，在線圈周圍就會產(chǎn)生強度為1.5～2.5特斯拉的局部磁場，這個局部磁場會以與線圈垂直的方向透過頭皮和顱骨，進入皮質(zhì)表層的一定深度。初始電流強度的快速波動會導(dǎo)致磁場的波動，磁場的波動又會導(dǎo)致在皮質(zhì)表層產(chǎn)生繼發(fā)性電流，這個繼發(fā)性電流可影響神經(jīng)細胞的功能。

rTMS指在某一特定皮質(zhì)部位給予重復(fù)刺激的過程。由于電磁轉(zhuǎn)換的瞬間性特點，出現(xiàn)繼發(fā)性感應(yīng)電流的頻率等同于刺激線圈的磁場變換頻率。rTMS不僅影響刺激局部和功能相關(guān)的遠隔皮層功能，實現(xiàn)皮質(zhì)功能重建，而且產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)在刺激停止后仍將持續(xù)一段時間，是重塑大腦皮質(zhì)局部或整體神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能的良好工具。

表2 兩組臨床療效比較（±s，分）

表2 兩組臨床療效比較（±s，分）

注：與對照組比，＊＊：P＜0.01，＊：P＜0.05

總分HAMD組別GAS－SI治療前 治療后1周 治療后2周 治療后4周 治療前 治療后1周 治療后2周 治療后4周研究組 27.51±4.08 18.01±3.39＊＊ 12.89±2.27＊ 7.11±3.41＊ 4.55±0.91 3.42±0.52＊ 2.53±0.76＊ 2.09±0.64＊65對照組 28.23±2.87 22.69±2.27 15.08±3.31 10.13±3.15 4.53±0.82 3.96±0.75 3.15±0.65 2.73±0.

抑郁癥的腦功能障礙是大腦皮質(zhì)與皮質(zhì)下核團的交互作用問題的具體表現(xiàn)。大腦皮質(zhì)左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)（left DLPFC）參與正性情緒的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)，右側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)（right DLPFC）參與負性情緒的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)。抑郁癥患者的左側(cè)DLPFC功能異常減弱，右側(cè)DLPFC 功能異常增強。通過改善患者的前額葉背外側(cè)區(qū)功能，在理論上，可以改善患者的情緒障礙。有研究證實rTMS刺激可以激活患者DLPFC 區(qū)。rTMS高頻率刺激左側(cè)DLPFC 區(qū)，或者低頻率刺激右DLPFC區(qū)，均有可能起到治療抑郁癥的效果。目前，應(yīng)用最多的方法是以高頻率刺激患者的左側(cè)DLPFC［15］。

應(yīng)用rTMS治療抑郁癥時，刺激前額葉背外側(cè)區(qū)，可能還具有如下效應(yīng)：通過額葉－扣帶回－皮質(zhì)下核團神經(jīng)回路激活扣帶回、殼核、海馬和丘腦，通過胼胝體激活對側(cè)相應(yīng)區(qū)域，增強紋狀體和中腦邊緣系統(tǒng)區(qū)域的多巴胺釋放，提高患者血清中的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平?？傊瑀TMS治療抑郁癥的作用機制，已經(jīng)得到多方面的證據(jù)支持。

本研究結(jié)果表明，與治療前相比，研究組在治療后1周、治療后2 周和治療后4 周HAMD 評分及GAS－SI評分均有顯著改變；對照組HAMD 評分無顯著改變。提示了rTMS不但可以治療PSD，而且至少能保持1個月的治療效果，進一步證實了rTMS不但可以短時程的調(diào)節(jié)皮層興奮性，并且有長時程的調(diào)節(jié)作用。盡管本研究結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義，但樣本量（n＝38）仍不足，進一步的研究可考慮多中心實驗增加樣本量。另外，刺激靶點、刺激參數(shù)（包括刺激強度、頻率、持續(xù)時間，刺激序列間隔時間等）的選擇只局限于一種，未來可進行多部位、多參數(shù)的研究，以期找到最佳刺激點和刺激參數(shù)，更好地應(yīng)用于臨床，取得最佳治療效果。

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