自由基清除劑治療腦出血的臨床證據(jù)評價(jià)

包麗娟 劉 寧 董 靜 胡小娟

腦卒中已成為導(dǎo)致全球成人殘疾和死亡的第二位常見原因［1］，而超過三分之二的腦卒中死亡，都在發(fā)展中國家［2］。根據(jù)病理改變，腦卒中分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，在中國以腦出血比例為高，占腦卒中的18.8%～47.6%，甚至可達(dá)55.4%［3］。腦出血后的病理生理變化是一個(gè)多因素參與的復(fù)雜過程，其中自由基反應(yīng)病理性加劇及氧化－抗氧化平衡紊亂在腦出血后繼發(fā)腦損傷中發(fā)揮著重要作用［4］，因此利用自由基清除劑治療腦出血越來越受到臨床的重視。依達(dá)拉奉是一種新型自由基清除劑，具有神經(jīng)保護(hù)作用［5，6］，以易通過血腦屏障、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和遲發(fā)性神經(jīng)元死亡等特點(diǎn)倍受臨床關(guān)注?，F(xiàn)有的臨床研究結(jié)果支持依達(dá)拉奉可用于缺血性腦卒中的治療［7］，Nakamura H 等的動物實(shí)驗(yàn)亦肯定了其在出血性腦疾病中的療效［8］，隨之出現(xiàn)諸多依達(dá)拉奉治療腦出血的臨床報(bào)道，然而單個(gè)研究病例數(shù)小、質(zhì)量不一，有必要采用循證醫(yī)學(xué)的原理和方法對現(xiàn)有研究做一全面評價(jià)。

本研究選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的依達(dá)拉奉治療腦出血的隨機(jī)對照試驗(yàn)，選擇對評價(jià)腦出血急性期有代表性的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：NIHSS 評分、ADL 評分；臨床療效：有效率和顯效率，參照Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)的方法進(jìn)行評價(jià)，為依達(dá)拉奉的臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 研究對象 發(fā)病不超過48 h入院、經(jīng)頭顱CT／MRI證實(shí)為腦實(shí)質(zhì)出血的患者。

1.1.3 干預(yù)措施 依達(dá)拉奉注射液（30 mg，2次／d）與急性腦出血常規(guī)治療或安慰劑相比較；發(fā)病48 h內(nèi)用藥，療程為14 d。

1.1.4 主 要 結(jié) 局 指 標(biāo) NIHSS 評 分、ADL 評 分（BI指數(shù)）、臨床療效（有效率、顯效率）。

1.2 檢索策略

以“依達(dá)拉奉A(yù)ND 腦出血”檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（1994年1月～2012年1月），中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（1978年1月～2012年1月），中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（1989年1月～2012年1月），中華醫(yī)學(xué)會數(shù)字化期刊（2002年1月～2012年1月），檢索詞根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整，所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定。并輔以手工檢索。

1.3 資料篩選與質(zhì)量評價(jià)

兩位研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)閱讀全文，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊4.2.5推薦的質(zhì)量評價(jià)方法，對納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，主要包括（1）采用何種隨機(jī)分配方法，方法是否正確；（2）是否進(jìn)行分配隱藏，方法是否正確；（3）是否采用盲法，對哪些人實(shí)施了盲法；（4）有無失訪或退出。如果以上4 條質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均完全滿足，則該研究存在偏倚的可能性最小，評為A 級；如果其中任何一條或多條質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅為部分滿足或不清楚，則該研究存在中等度偏倚的可能性，評為B級；如果其中任何一條或多條質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，則該研究存在高度偏倚的可能性，評為C級。

資料篩選與質(zhì)量評價(jià)均由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行，完成后交叉核對，遇分歧討論解決或由第3位研究者判定。

1.4 資料提取

兩位研究者各自提取納入文獻(xiàn)的作者、發(fā)表時(shí)間、研究對象年齡及主要結(jié)局指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)等，交叉核對，復(fù)查有差別的內(nèi)容并予以調(diào)整。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0［9］進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD），計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度（RR）為療效分析統(tǒng)計(jì)量；各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用Chi2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型對各研究進(jìn)行Meta分析；如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%），分析其異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，若兩個(gè)研究組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究，進(jìn)行敏感性分析。如兩組間異質(zhì)性過大或無法找尋數(shù)據(jù)來源時(shí)，采用描述性分析。必要時(shí)，采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索

初檢出928篇文獻(xiàn)，閱讀文題和摘要后，排除與研究目的不相關(guān)的文獻(xiàn)513篇、重復(fù)文獻(xiàn)117篇；余下的298篇文獻(xiàn)閱讀全文后，排除265篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、10篇非RCT 以及3篇數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)不完整的文獻(xiàn)，最終納入20篇研究（見圖1）

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的一般情況及質(zhì)量評價(jià)

2.2.1 納入研究的一般情況 見表1

2.2.2 納入研究的質(zhì)量評價(jià) 本研究納入的20篇文獻(xiàn)，有4 篇明確描述隨機(jī)方法，有住院日期隨機(jī)［13］、隨機(jī)表法隨機(jī)［12，29］和機(jī)械法隨機(jī)［18］，只有一篇文獻(xiàn)描述了盲法方法，單盲［18］，所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏及有無失訪／退出。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊4.2.5推薦的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，所有文獻(xiàn)質(zhì)量均為B級。

2.3 Meta分析

2.3.1 依達(dá)拉奉組與對照組NIHSS評分的Meta分析 20 個(gè)研究［10～29］的合并分析顯示，依達(dá)拉奉治療后治療組的NIHSS評分下降程度高于對照組［MD＝2.84，95%CI（2.59，3.09），P＜0.00001］（圖2）。

2.3.2 依達(dá)拉奉組與對照組ADL 評分的Meta分析 本研究納入的22篇文獻(xiàn)中有8篇文獻(xiàn)使用了ADL評分，其中，有7個(gè)研究［13－19］用BI指數(shù)的判定方法來比較依達(dá)拉奉組和對照組的ADL 評分，合并分析結(jié)果顯示，依達(dá)拉奉治療后，ADL 評分升高水平高于對照組［MD＝8.52，95%CI（7.42，9.62），P＜0.00001］（見圖3）。

2.3.3 依達(dá)拉奉組與對照組有效率的Meta分析

5個(gè)研究［20～24］的合并分析顯示，依達(dá)拉奉組的有效率高于對照組［OR＝6.61，95%CI（3.69，11.86），P＜0.00001］（圖4）。

2.3.4 依達(dá)拉奉組與對照組顯效率的Meta分析5個(gè)研究［20～24］的合并分析顯示，依達(dá)拉奉組的顯效率高于對照組［OR＝4.84，95%CI（3.16，7.41），P＜0.00001］（圖5）。

表1 納入研究的一般情況

圖2 依達(dá)拉奉組和對照組NIHSS評分的Meta分析

圖3 依達(dá)拉奉組和對照組ADL評分（BI指數(shù)）的Meta分析

圖4 依達(dá)拉奉組和對照組有效率的Meta分析

圖5 依達(dá)拉奉組和對照組顯效率的Meta分析

3 討 論

3.1 各納入指標(biāo)分析

NIHSS評分量表包含每個(gè)主要腦動脈病變可能出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查項(xiàng)目、精神狀態(tài)檢查、感覺機(jī)能、瞳孔反應(yīng)和足底反射項(xiàng)目，能比較全面地反映神經(jīng)功能缺損情況。ADL評分從運(yùn)動、自理、交流、家務(wù)活動等各方面對患者日常生活能力做一評價(jià)。本研究Meta分析顯示，依達(dá)拉奉治療14 d后NIHSS評分的下降幅度、ADL評分的上升幅度明顯高于對照組，依達(dá)拉奉可促進(jìn)腦出血患者急性期神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)、改善患者日常生活活動能力。

依據(jù)NIHSS積分值的減少（功能改善）和患者總的生活能力狀態(tài)（評定時(shí)的病殘程度）進(jìn)行臨床療效的評定，即（1）基本痊愈：功能缺損評分減少91～100%，病殘程度0級；（2）顯著進(jìn)步：功能缺損評分減少46～90%，病殘程度1～3級；（3）進(jìn)步：功能缺損評分減少18～45%，生活能自理；（4）無效：功能缺損評分減少17%以下。有效率＝（1）＋（2）＋（3），顯效率＝（1）＋（2）。本研究Meta分析顯示，依達(dá)拉奉治療14 d的有效率、顯效率明顯高于對照組。

3.2 自由基清除劑治療腦出血可能的作用機(jī)制

氧自由基及炎癥因子等的綜合作用被認(rèn)為是腦出血后繼發(fā)性腦損傷發(fā)生的基本機(jī)制，腦出血后血腫和繼發(fā)的水腫帶對周圍腦組織及微血管的壓迫使局部形成缺血性“半暗帶”，啟動黃嘌呤氧化酶反應(yīng)產(chǎn)生氧自由基［30］。另外，腦出血后損傷區(qū)發(fā)生明顯炎癥反應(yīng)，炎癥因子激活白細(xì)胞產(chǎn)生吞噬作用，導(dǎo)致大量的超氧陰離子產(chǎn)生［31］，最終使腦細(xì)胞廣泛的損傷，因此有效清除自由基便為減輕腦出血后神經(jīng)損傷的重要靶點(diǎn)之一。藥效學(xué)研究及動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，依達(dá)拉奉是一種強(qiáng)效的自由基清除劑及抗氧化劑，可通過以下幾方面發(fā)揮腦出血后神經(jīng)保護(hù)作用：（1）減輕腦內(nèi)花生四烯酸引起的腦水腫，減少缺血“半暗帶”的面積［32，33］；（2）抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶的活性，刺激前列環(huán)素的生成，減少炎癥遞質(zhì)的生成，從而抑制出血性腦損傷后炎性反應(yīng)［34］；（3）抑制促凋亡基因caspase－3的表達(dá)，減少細(xì)胞凋亡的程度，加速神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)［32］；（4）抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞損害、缺血及缺血后的腦水腫，改善神經(jīng)功能［35］。

本研究從對評價(jià)腦出血急性期有代表性神經(jīng)功能缺損、生活活動能力評分以及有效率、顯效率幾個(gè)方面對依達(dá)拉奉的治療效果進(jìn)行全面系統(tǒng)的合并分析，就目前研究結(jié)果來看依達(dá)拉奉與腦出血常規(guī)治療組相比較，能明顯促進(jìn)腦出血患者的神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)，改善日常生活活動能力，提高治療的有效率和顯效率，可用于腦出血急性期的治療。但由于納入文獻(xiàn)的局限性，尚需采用真正充分隨機(jī)方法、分配隱藏、雙盲或三盲的高質(zhì)量文獻(xiàn)做進(jìn)一步驗(yàn)證，另外，應(yīng)側(cè)重于實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，長期神經(jīng)功能、生活能力隨訪與不良反應(yīng)等方面的報(bào)道。

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