合成2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的工藝改進(jìn)*

金 燦, 王 川, 涂國(guó)良, 俞傳明

(1. 浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院 制藥工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,浙江 杭州 310014; 2. 浙江華海藥業(yè)股份有限公司,浙江 臨海 317024)

厄貝沙坦(Irbesartan)系法國(guó)賽諾菲公司研發(fā)的長(zhǎng)效血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，用于治療高血壓[1,2]。

2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(1)是合成厄貝沙坦的關(guān)鍵中間體。在以環(huán)戊酮為起始原料合成1的工藝[3～6]中， 1-氨基環(huán)戊酰胺(3)的收率取決于1-氨基環(huán)戊腈的水解和3的分離提純。通用的1-氨基環(huán)戊腈水解方法為濃硫酸水解，產(chǎn)率較高，但不足之處是用大量氨水中和濃硫酸，產(chǎn)生的含氮廢水嚴(yán)重污染環(huán)境;且3的水溶性很大，不易分離提純。

本文在文獻(xiàn)[7～10]方法的基礎(chǔ)上改進(jìn)：以1-氨基環(huán)戊腈草酸鹽(2)為原料，在堿性條件下雙氧水水解制得3;不從水相中分離3，直接加入一定量甲苯做緩沖層，滴加戊酰氯的甲苯溶液與之反應(yīng)制得戊酰胺基環(huán)戊酰胺(4); 4環(huán)合制得1(Scheme 1)，產(chǎn)率80.9%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和MS確證。

改進(jìn)后的工藝不使用濃硫酸和氨水，污染大幅度減少；避免從水溶液中分離3，產(chǎn)率提高，操作簡(jiǎn)便；戊?；瘯r(shí)使用甲苯做緩沖層，戊酰氯使用量少，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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Scheme1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

B-540型電熱熔點(diǎn)儀；Varian-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Trace DSQ FINNIGSN型質(zhì)譜儀。

2，工業(yè)品；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)4的合成

在反應(yīng)瓶中加入2 15.5 g(100 mmol), 30%雙氧水30 mL(300 mmol)，攪拌下于-5 ℃緩慢滴加KOH溶液(KOH 11 g,水20 mL)(15 min),反應(yīng)60 min;依次緩慢加入K2CO38 g(pH 10)和甲苯40 mL,滴加戊酰氯14.5 g(120 mmol)的甲苯(80 mL)溶液(1 h),反應(yīng)30 min。過濾,濾餅用水洗滌,干燥得白色固體418.4 g, m.p.170 ℃～171 ℃,產(chǎn)率87%。

(2)1的合成

在反應(yīng)瓶中加入410.6 g(50 mmol),甲醇35 mL及KOH 11.20 g(200 mmol),攪拌下回流(60 ℃)反應(yīng)4 h。冷卻至室溫,加水30 mL和NH4Cl 15 g,攪拌30 min;減壓濃縮后加乙酸乙酯40 mL和水30 mL，分液，水層用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取，合并有機(jī)層，干燥、濃縮得淡黃色油狀液體19.02 g,產(chǎn)率93%;1H NMRδ: 9.79(s, 1H), 2.45(t,J=7.6 Hz, 2H), 1.96～1.79(m, 8H), 1.69～1.62(m, 2H), 1.43～1.34(m, 2H), 0.94(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMRδ: 188.95, 160.84, 76.99, 36.74, 29.52, 27.48, 25.50, 21.68, 13.03; ESI-MSm/z: 195{[M+H]+}。

2 結(jié)果與討論

考察了由2合成3的過程中雙氧水用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、體系pH和KOH溶液滴加時(shí)間對(duì)合4成的影響，結(jié)果分別見表1，表2和表3。

表 1 雙氧水用量對(duì)合成4的影響*Table 1 Effect of H2O2 amount on the synthesis of 4

*2 100 mmol,其余反應(yīng)條件同1.2(1)

表 2 水解反應(yīng)條件對(duì)合成4的影響*Table 2 Effect of hydrolyzation conditions on the synthesis of 4

*2 100 mmol, H2O23.0 eq,其余反應(yīng)條件同1.2(1)

考察了由3合成4時(shí)戊酰氯溶液滴加時(shí)間對(duì)4收率的影響，結(jié)果見表4。

由表1可見，當(dāng)雙氧水用量為3 eq時(shí)，產(chǎn)率較高(87%)。由于在堿性條件下H2O2會(huì)分解，當(dāng)其用量少于3 eq時(shí)，2不能水解完全，產(chǎn)率降低。另一方面，由于戊酰氯很活潑，遇水容易轉(zhuǎn)變?yōu)槲焖幔?dāng)雙氧水用量超過3 eq時(shí)，體系中水量增加，在下一步戊酰氯戊?；瘯r(shí)，戊酰氯被水消耗較多，產(chǎn)率降低。

由表2可見，水解體系的較佳pH為10。pH較低時(shí)，H2O2不能有效作用于2的氰基，不能有效水解，產(chǎn)率偏低。pH較高時(shí)，H2O2分解過快，產(chǎn)率也偏低。

從表2還可以看出，水解反應(yīng)的較佳溫度為-5 ℃。溫度過高，H2O2分解過快，產(chǎn)率降低；溫度過低，體系呈碎冰狀，反應(yīng)不易進(jìn)行。水解反應(yīng)的較佳反應(yīng)時(shí)間為60 min。反應(yīng)時(shí)間太短，水解反應(yīng)未進(jìn)行完全，2不能完全轉(zhuǎn)化為3，產(chǎn)率降低；反應(yīng)時(shí)間太長(zhǎng)，水解得到的2繼續(xù)水解轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的羧酸鹽(5);5被戊酰氯酰化，轉(zhuǎn)變?yōu)楦碑a(chǎn)物6(Scheme 2),造成戊酰氯的浪費(fèi)，成本增加，產(chǎn)率降低。

表 3 KOH溶液滴加時(shí)間對(duì)合成4的影響*Table 3 Effect of titration time of KOH solution on the synthesis of 4

*2 100 mmol, H2O23.0 eq,其余反應(yīng)條件同1.2(1)

表 4 戊酰氯溶液滴加時(shí)間對(duì)合成4的影響*Table 4 Effect of titration time of valeryl chloride solution on the synthesis of 4

*2 100 mmol, H2O23.0 eq,其余反應(yīng)條件同1.2(1)

由表3可見，KOH溶液的較佳滴加時(shí)間為15 min。雙氧水在堿性條件下分解是一個(gè)放熱過程，滴加速度太快，體系溫度升高，H2O2的分解速度加快，導(dǎo)致雙氧水的浪費(fèi)，從而沒有足夠的H2O2來水解2的氰基，產(chǎn)率降低；滴加時(shí)間高于15 min，產(chǎn)率未見明顯變化。

由表4可見，戊酰氯溶液的較佳滴加時(shí)間為1 h。戊酰氯?；且粋€(gè)放熱過程，滴加速度太快，體系溫度升高，戊酰氯和水的反應(yīng)速度加快，戊酰氯易被水消耗。另外，反應(yīng)液上層的甲苯緩沖層是用來減少戊酰氯和水的接觸，太快的滴加速度導(dǎo)致緩沖層的作用減弱。滴加時(shí)間太短，戊酰氯易與水反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為戊酸鹽造成損失，成本增加，產(chǎn)率降低。滴加時(shí)間高于1 h，產(chǎn)率未見明顯變化。

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Scheme2

[1] Brunner H R. The new angiotensin Ⅱ receptor antagonist, irbesartan:Pharmacokinetic and harmacodynamic considerations[J].Am J Hypertens,1997,10(2):311-317.

[2] Gillis J C, Markham A. Irbesartan:A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in the management of hypertension[J].Hypertension Drugs,1997,54(6):885-902.

[3] 岑均達(dá),馬霞. 厄貝沙坦的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2007,38(3):239-240.

[4] Speelman J C, Talma A G, Kellogg R M,etal. Molecular structure of a chiral 3,5-bridged pyridine and the effect of structure on circular dichroic spectra[J].J Org Chem,1989,54(5):1055-1062.

[5] Franis G S, Charleston S C. Method of treating or preventing cardiac arrhythmia employing anN-substituted heterocyclic derivative[P].US 5 541 209,1996.

[6] Huszar C, Castro B, Nemeth A,etal. Process for the preparation of 1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-one derivatives and 1-cyano-1-acylamino-cyclopentane intermediates[P].WO 9 905 119,1999.

[7] Kavitha C V, Gaonkar S L, Sadashiva C T,etal. Synthesis and screening for acetylcholinesterase inhibitor activity of some novel 2-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ones:Derivatives of irbesartan key intermediate[J].Bioorg Med Chem,2007,15(23):7391-7398.

[8] McIsaac J E, Ball R E, Behrman E J. The mechanism of the base-catalyzed conversion of nitriles to amides by hydrogen peroxide[J].J Org Chem,1971,36(20):3048-3050.

[9] Stanllman J B, Amherst N H. Preparation of acylate a-amino carboxylic acid amides[P].US 763 661,1998.

[10] 沈敬山,李劍鋒,毛睿,等. 2-丁基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的改進(jìn)的生產(chǎn)工藝[P].CN 1 429 817,2003.