阿立哌唑及氟哌啶醇治療兒童青少年抽動障礙的開放性對照研究

高 蓉 周淵東 黃自勇 湯繼紅 陸海平

抽動障礙(Tic disorders，TS)是指身體任何部位的一組或一群肌肉發(fā)生的不自主、快速、重復的收縮或/和發(fā)聲。抽動癥狀帶有不可克制性，但有時可忍住一段時間，緊張時加重，睡眠時消失。抽動障礙的病理學機制中極有可能存在腦內多巴胺系統(tǒng)的異常［1］，因而在臨床上，常使用具有多巴胺受體阻斷作用的藥物如硫必利、氟哌啶醇等治療，其中，氟哌啶醇己成為控制抽動癥狀的一線藥物［2］。應用于精神科臨床的非典型抗精神病藥物阿立哌唑，在阻斷多巴胺受體的同時，具有多巴胺受體部份激動作用的藥理特性，因而推測阿立哌唑可能對抽動癥狀有療效。先前已有數(shù)項國內外的臨床研究顯示阿立哌唑成功治療抽動障礙，且具有較好的療效及耐受性［3］，本研究再次以氟哌啶醇為對照進一步探討阿立哌唑對抽動障礙的有效性及安全性。

1 對象與方法

1.1 對象 病例來源于2011 年3 月～2012 年3月的門診患者，共48 例，所有參試者均經(jīng)本人和(或)其監(jiān)護人知情同意。入組標準:①符合《中國精神障礙分類與診斷標準(第3 版)》(Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disease，third version，CCMD-3)有關抽動障礙中短暫性抽動障礙、慢性運動或發(fā)聲抽動障礙以及Tourette 綜合征的診斷標準;②耶魯抽動癥嚴重程度量表(Yale Global Tic Severity Scale，YGTSS)分≥22 分，嚴重程度至少在中級以上;③實驗室檢查無明顯異常;④能吞咽藥丸;⑤為本地患者，并承諾保證完成本項研究。排除標準:①既往或現(xiàn)有癲癇、腦電圖異常、有物質依賴者;②先前曾使用過氟哌啶醇或阿立哌唑治療者;③韋氏兒童智力量表修訂本(Wechsler Intelligence Scale for Children-Revision，WISC-R)分IQ≤70 分者;④共病情緒障礙、精神病性癥狀者，但不排除抽動癥常共病的多動癥及強迫癥;⑤嚴重的內科疾病;⑥有物質依賴史或傾向者;⑦基線時有任何實驗室或檢查異常;⑧非本地患者和不能保證完成本項研究者。

1.2 方法

1.2.1 研究設計 是一項前瞻性的為期8 周的開放性、非隨機、平行對照的臨床研究。所有受試者在基線時均進行常規(guī)實驗室、心電圖、靜息狀態(tài)下心率及血壓、身高、體重、體格及神經(jīng)系統(tǒng)檢查。

1.2.2 治療方法 按照隨機數(shù)字表將患者按2:1比例分配入阿立哌唑或氟哌啶醇治療組。阿立哌唑起始劑量為2.5mg/d，據(jù)其耐受性情況每周加量2.5～5.0 mg/d，最大允許劑量為20.0 mg/d。當出現(xiàn)激越、失眠等常見不良反應時，可合用苯二氮類藥物。氟哌啶醇組起始劑量為1mg/d，每周加量2mg/d，最大劑量為8 mg/d。當出現(xiàn)急性肌張力障礙時，可合并使用苯海索。每組持續(xù)治療8 周，在研究期間，治療精神科共病的藥物不事先應用。

1.2.3 結果評定 分別使用YGTSS 量表、副反應量表 (Treatment EmergentSymptom Scale，TESS)評定療效及不良反應。在患者入組前及治療后8 周，分別由至少3 名參加本研究的醫(yī)生對患者進行YGTSS、TESS 評定。在研究開始及研究終點，分別進行體檢、神經(jīng)系統(tǒng)檢查及心電圖檢查。

1.2.4 統(tǒng)計分析 采用SPSS 16.0 進行統(tǒng)計分析，計量資料使用±s 表示，采用t 檢驗;計數(shù)資料采用χ2檢驗，顯著性檢驗水平為雙側α=0.05。

2 結果

2.1 一般情況 48 例受試者中，31 例使用阿立哌唑治療，17 例使用氟哌啶醇。26 例(54.1%)為Tourette＇s 綜合征，11 例(21.9%)為慢性運動與發(fā)聲障礙。18 例(37.5%)共病其他精神障礙，最多見的是ADHD(31.3%)。平均病程(3.0 ±2.7)年。

兩組在性別比、IQ 總分、抽動障礙的類型、共病情況、病程之間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P ＞0.01)，但阿立哌唑組的平均年齡(11.2 ±3.5)歲，高于氟哌啶醇組(8.6 ±2.9)歲，差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.01)。見表1。

表1 48 例兒童青少年抽動障礙的人口學及臨床特征

2.2 阿立哌唑及氟哌啶醇對抽動癥狀的有效性

表2 兩組治療8 周后的YGTSS 分(±s，分)

表2 兩組治療8 周后的YGTSS 分(±s，分)

注:* P ＜0.001。

在基線水平及治療8 周后，兩組間YGTSS 運動、發(fā)聲及抽動總分差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。治療后阿立哌唑組抽動總分較治療前降低(P ＜0.01)，但治療前后運動分及發(fā)聲分差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。氟哌啶醇組治療后抽動總分較治療前也降低(P ＜0.01)，但治療前后運動分及發(fā)聲分差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。見表2。

2.3 常見不良反應 阿立哌唑組最常見的不良反應為睡眠過度(58.1%)，惡心嘔吐(29.0%)、錐體外系統(tǒng)癥狀(19.4%)及頭痛(16.1%);而氟哌啶醇組最常見的不良反應為睡眠過度(82.4%)、頭痛(58.8%)、錐體外系統(tǒng)癥狀(41.2%)、惡心嘔吐(23.5%)、胃腸癥狀(11.8%)、易激惹(11.8%)、頭昏(11.8%)及胸部不適感(11.8%)。阿立哌唑組的睡眠過度、錐外癥狀及頭痛的發(fā)生率較氟哌啶醇組低(χ2=4.17、7.84、24.34，P 均＜0.05)。治療前后所有實驗室檢查指標均在正常參考值范圍內。治療8 周后與治療前相比，阿立哌唑組及氟哌啶醇組的體重平均每周分別增加0.16kg 及0.21kg，差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。

3 討論

氟哌啶醇是目前臨床上治療抽動障礙的公認藥物，但因其耐受性差，使得臨床應用受到限制。近年來，臨床上曾試用多種非典型抗精神病藥物利培酮、喹硫平、奧氮平［4-5］等治療抽動障礙。阿立哌唑由于其獨特的多巴胺部份激動劑的藥理學機制及良好的安全性，也被國內外研究者嘗試用于兒童抽動障礙的治療。有研究認為阿立哌唑能有效降低抽動障礙患者的YGTSS 評分，且具有良好的安全性和耐受性。但梁月竹等［6］的研究缺乏對照組，其結果認為阿立哌唑治療后的第2、4、8周末均可顯著改善抽動障礙者的YGTSS 量表總分。劉智勝等［7］的研究則是以硫必利作為對照，其結果認為從第二周末起，兩者均可顯著降低YGTSS 量表運動抽動分、發(fā)聲抽動分、功能損害分及總分，在第12 周末時，兩者的YGTSS 量表減分率及有效率差異均無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。本研究也將阿立哌唑與氟哌啶醇加以對照，但僅比較了治療后8 周與治療前基線水平時的YGTSS分，結果顯示兩者均能降低YGTSS 總分，但對運動、發(fā)聲分無明顯改善，這與任志斌等［8］的研究結果類似。國外的研究［9］也認為阿立哌唑有希望適用于兒童抽動障礙的治療。

在不良反應方面，梁月竹等［6］觀察到阿立哌唑的常見不良反應為嗜睡、頭痛、惡心、乏力、錐體外系統(tǒng)癥狀。劉智勝等［9］認為阿立哌唑治療出現(xiàn)的常見不良反應與硫必利差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。而本研究發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑組最常見的不良反應為睡眠過度，惡心嘔吐、錐體外系統(tǒng)癥狀及頭痛，且阿立哌唑組的睡眠過度、錐體外系癥狀及頭痛發(fā)生率在治療8 周末顯著低于氟哌啶醇(P ＜0.05)，這也與任志斌等［8］的研究一致，未觀察到嚴重的危及生命的不良反應。

綜上所述，阿立哌唑對抽動障礙的療效與氟哌啶醇相當，在耐受性方面優(yōu)于氟哌啶醇。但本研究樣本量較小且是一項非隨機、非盲法的開放性研究，易受包括訪視頻率、量表評定一致性等在內的非藥物相關因素的影響。另外，本研究中阿立哌唑組患者的年齡較氟哌啶醇組的年齡大，也可能對本研究結果有一定的影響。

1 Leckman JF.Tourette＇s syndrome［J］.Lancet，2002，360:1577～1586.

2 Rampello L，Alvano A，Battaglia G，et al.Tic disorders from pathophysiology to treatment［J］.J Neurol，2006，253:1～15.

3 Murphy TK，Mutch PJ，Reid JM，et al.Open label aripiprazole in the treatment of youth with tic disorders［J］.J Child Adolesc Psychopharmacol，2009，19:441～447.

4 Gilbert DL，Batterson JR，Sethuraman G，et al.Tic reduction with risperidone versus pimozide in a randomized double-blind crossover trial［J］.J Am Acad Child Adolesc Psychiatry，2004，43:206～214.

5 Barzman D，Gernert B，Delbello M.Quetiapine for chronic motor tic disorder［J］.Am J Psychiatry，2004，161:1307.

6 梁月竹，周福春，鄭毅，等.阿立哌唑治療抽動障礙的臨床研究［J］.精神醫(yī)學雜志，2010，23(1):34～35.

7 劉智勝，陳燕惠，鄒麗萍，等.阿立哌唑治療Tourette 綜合征患兒的多中心對照研究［J］.中華兒科雜志，2011，49(8):572～576.

8 任志斌，金衛(wèi)東，王鶴秋.阿立哌唑與氟哌啶醇治療兒童抽動障礙的對照研究［J］.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2012，38(4):222～224.

9 Gibson AP，Crismon ML，Mican LM，et al.Effectiveness and tolerability of aripiprazole in child and adolescent inpatients:a retrospective evaluation［J］.Int Clin Psychopharmacol，2007，22:101～105.