培美曲塞單藥維持化療治療不同組織學(xué)類型晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察

王莉莉，蔣玉瓏，柯 紅，崔 潔，李傳紅(三峽大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院·葛洲壩中心醫(yī)院，湖北宜昌 443002)

肺癌的維持治療指患者完成標(biāo)準(zhǔn)療程治療且疾病得到控制后繼續(xù)接受的治療，其主要目的是提高腫瘤控制率、優(yōu)化療效、延長(zhǎng)患者生存期。自2009年始，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)及歐盟委員會(huì)先后批準(zhǔn)培美曲塞用于進(jìn)展期非鱗癌的非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)患者的維持治療［1-2］。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)已有將培美曲用于維持治療NSCLC的臨床觀察報(bào)道［3-4］，但多數(shù)忽略了NSCLC的組織學(xué)類型與療效的相關(guān)性。我院自2010年開始對(duì)晚期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)化療4周期疾病得到控制者使用培美曲塞維持治療，并對(duì)不同組織學(xué)類型者進(jìn)行療效比較，結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

資料來(lái)源于2010年11月—2012年10月在葛洲壩中心醫(yī)院腫瘤科住院治療的患者，均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者，均接受初期4個(gè)周期的雙藥含鉑方案的化療，達(dá)到完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)或 穩(wěn) 定 (stabledisease，SD)。 體 力 狀 況(performance statue，PS)評(píng)分≤2分(5分法)，生存期估計(jì)超過3個(gè)月，無(wú)主要器官的功能障礙，血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能基本正常，有可測(cè)量的或可評(píng)估的腫瘤病灶。符合上述標(biāo)準(zhǔn)入組患者共57例，將患者按組織學(xué)類型分為非鱗癌組(35例)和鱗癌組(22例)，其中非鱗癌組包括腺癌27例、其他類型8例。2組患者一般資料比較，P＞0.05，具有可比性，見表1。

表1 2組患者一般資料比較(例)Tab 1 Comparison of general data of patients between two groups(cases)

1.2 方法

2組患者均于第4個(gè)周期化療結(jié)束后第21 d開始治療，給予培美曲塞(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))500 mg/m2，靜脈滴注，給藥時(shí)間＞10 min，第1 d給藥，21 d為1個(gè)周期，直至疾病進(jìn)展、無(wú)法耐受的毒性或合并其他疾病而需停止治療、患者拒絕繼續(xù)化療為止;無(wú)疾病進(jìn)展的患者在達(dá)終止觀察期時(shí)，采用最后一次影像學(xué)檢查日期作為終點(diǎn)，并做為刪失值處理。治療期間，當(dāng)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.5×109/L而血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L，培美曲塞劑量減至原劑量的75%，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)最低值＜50×109/L，無(wú)論中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)最低值如何，培美曲賽劑量減至原劑量的50%;出現(xiàn)除黏膜炎之外的任何Ⅲ度或IV度非血液學(xué)毒性，劑量減至原劑量的75%，出現(xiàn)Ⅲ度或IV度黏膜炎，劑量則減至原劑量的50%。如果患者經(jīng)歷2次劑量調(diào)整后，再次出現(xiàn)Ⅲ～I(xiàn)V度血液學(xué)或非血液學(xué)毒性，應(yīng)停止本品治療，如果出現(xiàn)Ⅲ度或IV度神經(jīng)毒性，應(yīng)立即停止治療。

支持治療:常規(guī)行止吐治療;在使用培美曲塞的前1 d、當(dāng)日和治療后1 d口服地塞米松片4 mg，1日2次;首次治療開始前7 d開始服用葉酸400 μg/d直至維持治療中止后21 d停止;首次治療開始前7 d肌內(nèi)注射維生素B121000 μg，治療過程中每3個(gè)周期重復(fù)1次，直至維持治療中止后。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

患者治療期間每周復(fù)查血常規(guī)及肝、腎功能，每月復(fù)查胸部CT評(píng)價(jià)惡性腫瘤變化，并記錄患者一般狀況和主觀癥狀的改變。近期療效評(píng)價(jià):治療2個(gè)周期進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，并于4周后復(fù)核，以CR+PR計(jì)算有效率(response rate，RR)，CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(disease control rates，DCR)。2組患者記錄進(jìn)入維持治療至疾病進(jìn)展的時(shí)間，作為患者無(wú)進(jìn)展生存期(progress free survival，PFS)。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)采用世界衛(wèi)生組織(WHO)化療藥毒副作用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，將毒副作用分為Ⅰ～Ⅳ度，終止治療時(shí)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。率的比較采用χ2檢驗(yàn)，均數(shù)比較采用 t檢驗(yàn)，PFS采用 Kaplan-Meier法，采用Log Rank進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)并繪制相應(yīng)曲線。所有檢驗(yàn)水準(zhǔn)均為 α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

57例患者至終止觀察期時(shí)無(wú)失訪者，也無(wú)因不良反應(yīng)退出治療者，非鱗癌組維持治療2～9個(gè)周期，鱗癌組維持治療1～6個(gè)周期。近期臨床療效評(píng)價(jià):2組均無(wú)CR病例，57例患者總RR為19.3%，總DCR為64.9%;近期療效比較，鱗癌組與非鱗癌組患者RR及DCR均無(wú)顯著性差異(P＞0.05)，見表2;但2組患者PFS中位數(shù)比較，有顯著性差異(P＜0.05)，見表3、圖1。

表2 2組患者近期臨床療效比較Tab 2 Comparison of short-term efficacy between two groups

表3 2組患者中位PFS比較(月)Tab 3 Comparison of median PFS between two groups(months)

2.2 不良反應(yīng)

57例患者中，培美曲塞的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，多數(shù)為Ⅰ～Ⅱ度，僅2例患者出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制。發(fā)生不良反應(yīng)的患者中，骨髓抑制者18例(占31.6%)、惡心嘔吐者9例(占15.8%)、腹瀉者7例(占12.3%)、肝損害者2例(占3.5%)。不良反應(yīng)總發(fā)生率為47.4%(27/57)，其中鱗癌組為36.4%(8/22)，非鱗癌組為54.3%(19/35)，2組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.64，P=0.423)。

3 討論

圖1 2組患者PFS曲線比較Fig 1 Comparison of progress free survival curve between two groups

晚期NSCLC預(yù)后差，1年生存率約為10%，在接受一線標(biāo)準(zhǔn)化療的患者中有70% ～80%獲益，但一般在3個(gè)月左右患者病情迅速進(jìn)展，僅50%～60%的患者有機(jī)會(huì)接受二線治療［5］。因此，如何使一線化療療效達(dá)到SD或PR的患者延緩病情進(jìn)展和延長(zhǎng)帶瘤生存時(shí)間是國(guó)內(nèi)外腫瘤學(xué)界關(guān)注的問題。

維持治療是近幾年國(guó)外提出的新的腫瘤綜合治療模式，它是在晚期NSCLC一線治療結(jié)束后，對(duì)無(wú)疾病進(jìn)展的患者進(jìn)行維持鞏固治療，目的是提高總生存期和延緩疾病進(jìn)展。JMEN研究數(shù)據(jù)顯示:培美曲塞在NSCLC維持治療中顯著延長(zhǎng)了OS，取得歷史性的突破。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期臨床試驗(yàn)中［6］，對(duì)連續(xù)應(yīng)用4個(gè)周期含鉑化療后無(wú)進(jìn)展的Ⅲb或Ⅳ期NSCLC患者分別給予培美曲塞或安慰劑聯(lián)合最佳支持治療(best supportive care，BSC)，結(jié)果顯示，與BSC比較，培美曲塞組患者的PFS及OS顯著延長(zhǎng);在非鱗癌亞組中，采用培美曲塞治療者的PFS及OS顯著延長(zhǎng)，而鱗癌亞組患者的PFS及OS并未見延長(zhǎng)。該研究證實(shí)，培美曲塞作為進(jìn)展期NSCLC患者的維持治療具有良好的安全性，其能明顯延長(zhǎng)患者PFS，尤其是非鱗癌患者獲益更多。

目前，國(guó)內(nèi)采用培美曲塞維持治療NSCLC的臨床觀察不多，且常忽略了 NSCLC組織學(xué)類型［3-4］與療效的關(guān)系。鑒于當(dāng)前腫瘤的化療更強(qiáng)調(diào)個(gè)體化方案，且培美曲塞被批準(zhǔn)用于維持治療的適應(yīng)證僅限于非鱗癌的NSCLC，因此，我們對(duì)經(jīng)過雙藥含鉑化療方案4周后未進(jìn)展的晚期NSCLC患者采用培美曲塞進(jìn)行維持治療，并對(duì)不同組織學(xué)類型者進(jìn)行了療效的觀察與比較，以期為臨床決策維持方案提供參考。

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示:培美曲塞維持治療晚期NSCLC時(shí)，鱗癌與非鱗癌患者的近期療效(RR、DCR)相似(P＞0.05)，但不同組織學(xué)類型的病情進(jìn)展時(shí)間有差異，鱗癌患者的PFS均值為3.5個(gè)月(95%CI=3.0`4.0)，PFS中位數(shù)為3個(gè)月(95%CI=2.5～3.5)，而非鱗癌患者的PFS則長(zhǎng)于鱗癌組，其均值為5個(gè)月(95%CI=4.3～5.7)，中位數(shù)為5個(gè)月(95%CI=4.4～5.6)，2組PFS比較有非常顯著的差異(P=0.002)。這說明非鱗癌患者較鱗癌患者對(duì)培美曲塞維持化療更敏感，此結(jié)果與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道一致［6-9］。此外，腫瘤患者難以接受持續(xù)化療的主要原因常是化療的累積毒性，培美曲塞具有低毒、易耐受的特點(diǎn)，使其在腫瘤的維持治療中具有極大的優(yōu)勢(shì)。在本項(xiàng)臨床觀察中，培美曲塞的不良反應(yīng)發(fā)生率與文獻(xiàn)報(bào)道相似［4，6］，且多為Ⅰ ～ Ⅱ度，程度較輕。

綜上所述，晚期NSCLC組織學(xué)類型對(duì)培美曲塞維持治療的療效具有顯著的影響，培美曲塞在非鱗癌患者的維持治療中較鱗癌患者有更好的療效，且不良反應(yīng)輕微，患者易耐受。因此臨床決策晚期NSCLC維持治療時(shí)，在充分考慮患者的基本狀況下，應(yīng)按組織學(xué)分型采取個(gè)體化治療方案。

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