西安市結核病胸部腫瘤醫(yī)院抗結核藥使用情況與結核分枝桿菌耐藥性分析

熊朝剛，張亞莉，冀愛云(西安市結核病胸部腫瘤醫(yī)院藥劑科，西安 710061)

結核病是由結核分枝桿菌引發(fā)的傳染性疾病。隨著人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、艾滋病(AIDS)的流行，以及結核分枝桿菌耐藥性的加重，流動人口的增加，結核病的傳播在我國依然嚴重［1］?，F(xiàn)對我院抗結核藥應用與結核分枝桿菌耐藥性進行分析，為規(guī)范應用抗結核藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 菌株來源:所有病原菌株均來自我院2012年1月1日—2012年12月31日期間住院患者送檢分離出的結核分枝桿菌。

1.1.2 數(shù)據(jù)來源:我院檢驗科實驗室報告系統(tǒng)、藥劑科查詢系統(tǒng)。

1.2 方法

1.2.1 耐藥性檢測:送檢標本經(jīng)前處理后，使用7H9液體培養(yǎng)基進行培養(yǎng)，培養(yǎng)陽性的菌株經(jīng)抗酸染色，經(jīng)血平板試驗(BAP)及對硝基苯甲酸(PNB)鑒定為結核分枝桿菌后進行藥物敏感性試驗(DST)，培養(yǎng)及 DST均應用 BACTEC MGIT960自動化檢測儀進行檢測，所有操作過程均嚴格按照BACTEC MGIT960操作手冊進行操作。進行DST的4種一線抗結核藥分別為利福平(RFP)、異煙肼(INH)、乙胺丁醇(EMB)、鏈霉素(SM);進行DST的7種二線抗結核藥分別為:利福噴丁(Rft)、丙硫異煙胺(Pto)、左氧氟沙星(Lfx)、卷曲霉素(Cm)、對氨基水揚酸(PAS)、莫西沙星(Mfx)、阿米卡星(Am)。

1.2.2 抗結核藥使用分析:通過藥劑科查詢系統(tǒng)調取2012年1月1日—2012年12月31日期間抗結核藥使用相關數(shù)據(jù)，對抗結核藥的限定日劑量(defined daily dose，DDD)、用藥頻度(DDDs)、限定日費用(defined daily cost，DDC)、排序比(B/A)進行計算。其中DDD是指藥物為達到主要治療目的用于成人的藥物平均日劑量，以世界衛(wèi)生組織(WHO)網(wǎng)站查詢數(shù)據(jù)結合新藥說明書為準。同一藥物的不同規(guī)格因DDD不同，需分別計算，所得結果相加即為該藥品的DDDs。DDDs=該藥年銷售總量/該藥的DDD。DDC=該藥年總銷售金額/該藥的DDDs。B/A=藥品銷售金額排序(B)/DDDs排序(A)。B/A是反映銷售金額與用藥人數(shù)是否同步的指標，可以較客觀、全面的體現(xiàn)臨床合理用藥水平和銷售金額與用量的同步性，比值接近于1，表明同步情況良好，有較好的社會效益和經(jīng)濟效益;比值＞1，說明該藥在同類中相對價格低廉，社會效益好于經(jīng)濟效益;比值＜1，說明該藥市場份額大于DDDs，經(jīng)濟效益大于社會效益［2］。

2 結果

2.1 標本分離情況及耐藥率

2.1.1 樣本分離情況:2012年1月1日—2012年12月31日送檢結核分枝桿菌標本9439份，共計檢出1896株結合分枝桿菌，結核分枝桿菌檢出陽性率為20.1%。

2.1.2 檢出菌對一線抗結核藥耐藥情況:對分離出的1165株結核分枝桿菌進行4種一線抗結核藥物DST，包括INH、RFP、EMB及SM。結果顯示，耐藥菌株共341株，總耐藥率為29.3%;耐多藥菌株共140株，耐多藥率為12.0%。上述4種一線抗結核藥DST結果見表1。

表1 1165株結核分枝桿菌對一線抗結核藥的耐藥率Tab 1 Resistance rate of 1165 strains of mycobacterium tuberculosis to first-line antituberculosis drugs

2.1.3 耐多藥結核分枝桿菌對二線抗結核藥耐藥情況:對耐多藥菌株中的79株進行了7種二線抗結核藥DST，包括Km、Pto、PAS、Cm、Mfx、Lfx及 Rft。上述 7 種二線抗結核藥 DST 結果見表2。

表2 79株耐多藥結核分枝桿菌對二線抗結核藥的耐藥率Tab 2 Resistance rate 79 strains of multiresistant M.TB to second-line antituberculosis drugs

2.2 抗結核藥使用情況

2.2.1 一線及二線抗結核藥使用情況:將2012年1月1日—2012年12月31日所使用的抗結核藥按一線及二線進行分類統(tǒng)計，一線抗結核藥的銷售金額構成比為44.6%，二線抗結核藥物的銷售金額構成比為55.4%，見表3。

表3 2012年我院各級抗結核藥的DDDs及其構成比Tab 3 DDDs of different level of anti-TB drugs and constituent ratio

2.2.2 抗結核藥的 DDDs、DDC、B/A:對抗結核藥的 DDDs、DDC及B/A進行計算統(tǒng)計。DDDs排序前5位為抗結核藥為吡嗪酰胺片、異煙肼片、異煙肼注射液、乙胺丁醇片及利福平膠囊。DDC排序前5位的抗結核藥為鹽酸莫西沙星注射液、甲磺酸左氧氟沙星注射液、利福平注射液、注射用利福平及注射用卷曲霉素。B/A最高的為異煙肼片，最低的為甲磺酸左氧氟沙星注射液，接近于1的有5種藥品為硫酸慶大霉素注射液、硫酸阿米卡星注射液、乳酸左氧氟沙星片、注射用卷曲霉素及丙硫異煙胺片，見表4。

3 討論

結核分枝桿菌在復制過程中可通過染色體變異而自發(fā)產(chǎn)生對一種抗結核藥的耐藥性，而基因序列突變可能因為人類的失誤而增加，從而導致臨床上耐藥結核菌的出現(xiàn)。這些失誤包括不規(guī)律服藥、不恰當?shù)奶幏健⒒颊咭缽男圆?。隨后，由于延遲診斷和治療不力，使耐藥結核分支桿菌傳遞給其他患者，使耐藥問題更加嚴峻。本研究中，1165株結核分枝桿菌的總耐藥率為29.3%，低于國內(nèi)部分地區(qū)［3］;耐多藥率為12.0%，略高于2008年全國結核病耐藥基線調查數(shù)據(jù)中我國肺結核病患者耐多藥患病率為8.32%的數(shù)據(jù)［4］。

由表1可見，4種一線抗結核藥耐藥順位最高的為SM(22.8%)，最低的為EMB(7.0%)，耐藥率由高到低依次為SM、INH、RFP、EMB，與2010年全國流行病學調查中分離的結核分枝桿菌菌株對一線抗結核藥的耐藥順位基本相符。RFP是結核病治療最有效的藥物之一，對該藥耐藥不僅會使抗結核聯(lián)合化療方案的療效明顯下降，同時也會使菌株很快對INH耐藥，形成耐多藥菌株。我院結核分枝桿菌對RFP的耐藥率為7.2%，低于河南省結核病流行病學調查結果中RFP耐藥率為8.89%的數(shù)據(jù)，說明不同地區(qū)的結核分支桿菌的耐藥譜不同，可能由不同的結核菌流行株引起，也可能與一線抗結核藥的規(guī)范應用有關。由表4可見，一線抗結核藥的DDDs占總DDDs數(shù)的75.8%，DDC占總DDC的19.8%，大部分一線抗結核藥的B/A＞1，說明一線抗結核藥使用較廣泛，患者經(jīng)濟負擔較輕。在一線抗結核藥中，靜脈用RFP制劑的DDDs占一線抗結核藥DDDs總數(shù)的9.1%，而DDC占一線抗結核藥DDC總數(shù)的95.1%，其B/A也遠＜1，說明靜脈用RFP制劑與其他一線抗結核藥相比，對患者造成的經(jīng)濟負擔較重。但據(jù)文獻報道，應用RFP注射液，不僅對初復治的肺結核均有效，特別是對于復治菌陽性的肺結核、肺外結核及重癥感染患者，應用抗結核化療與RFP注射液以及膠囊聯(lián)合進行續(xù)貫治療，能顯著縮短痰菌的轉陰率［5］。

表4 2012年我院各種抗結核藥的DDDs、DDC及B/ATab 4 DDDs，DDC and B/A of different antituberculosis drugs in 2012

在耐多藥菌株方面，由表2可見，7種二線抗結核藥耐藥率最高為Rft(53.2%)，最低為Km(1.3%)，耐藥率由高到低依次為 Rft、Lfx、Cm、Mfx、Pto、Km。結合分枝桿菌對 Rft的耐藥率較高，可能與RFP存在交叉耐藥有關，提示Pft不宜用于耐多藥患者的治療。Lfx的耐藥率達到32.9%，接近于文獻報道的42.2%［6］，耐藥性較高可能與其對至少1種一線抗結核藥耐藥相關，也與其廣泛使用有關［7］。在二線抗結核藥中，氟喹諾酮類藥的DDDs占二線抗結核藥總DDDs的56.3%，DDC占DDC總數(shù)的83.5%，B/A基本＜1，說明氟喹諾酮類與其他二線抗結核藥相比，臨床使用更廣泛，治療費用更加昂貴。雖然Mfx在耐多藥菌株的治療中顯示出了良好的抗菌效果［8］，其耐藥率同樣達到了8.9%，臨床需加以保護。

綜上所述，結核分枝桿菌對一線抗結核藥的耐藥情況較明顯，耐多藥菌株對二線抗結核藥的敏感情況不容樂觀，特別是近半數(shù)耐多藥菌株對Rft耐藥，超過1/3的耐多藥菌株對Lfx耐藥;耐藥性的升高與抗結核藥的大量使用具有相關性。因此，應繼續(xù)嚴格貫徹DOTS策略，加強對初治患者的管理，減少耐藥性的產(chǎn)生，同時應對復治患者加強藥物敏感監(jiān)測，根據(jù)DST結果制定復治患者的合理化療方案。

［1］王愛霞.抗菌藥物臨床合理應用［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2009:280.

［2］向道春，王奕.武漢地區(qū)2009—2011年抗結核藥用藥分析［J］.中國藥師，2013，16(3):431-432.

［3］范大鵬，張艷，夏強，等.2010—2011年杭州市636例肺結核患者耐藥情況分析［J］.中國防癆雜志，2012，34(11):750-752.

［4］中華人民共和國衛(wèi)生部.全國結核病耐藥性基線調查報告(2007—2008年)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2010.

［5］周曉慧.利福平注射液-膠囊治療復治菌陽肺結核療效觀察［J］.臨床肺科雜志，2013，18(2):313-314.

［6］潘學琴，徐東方，王東萍，等.251株耐多藥結核分枝桿菌二線藥耐藥結果分析［J］.安徽醫(yī)藥，2012，(9):1339-1340.

［7］王麗.結核分枝桿菌對氟喹諾酮類藥物的耐藥性研究進展［J］.中國執(zhí)業(yè)藥師，2013，10(2):34-38.

［8］魏增泉，劉明亮.治療耐藥結核病氟喹諾酮的藥動/藥效學性質及展望［J］.國外醫(yī)藥:抗生素分冊，2012，33(6):261-267.