再議氟喹諾酮類抗菌藥物的安全性

孫忠實(中國人民解放軍海軍總醫(yī)院，北京 100048)

1 氟喹諾酮類抗菌藥物的成功與挫折

從1962年首個氟喹諾酮類藥萘啶酸問市至今，半個世紀以來取得了輝煌成就，但如今己進入衰退時期，近十年來沒有1個新的氟喹諾酮類藥問市就是最好的證明。氟喹諾酮類藥為合成廣譜抗菌藥物，可抑制細菌DNA螺旋酶和拓撲異構(gòu)酶Ⅳ，具有來源廣泛、抗菌活性強大、療效顯著、無需皮膚敏感試驗、使用方便且可以序貫治療(靜脈-口服)等特點，早已成為全球各國生產(chǎn)與應(yīng)用最多的抗菌藥物，見圖1、表1［1］。在我國上市的氟喹諾酮類藥按通用藥名稱計有20余種，制劑達百余種。此類藥物在抗菌治療領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用，但與此同時，世界各國對其耐藥性和不良反應(yīng)始終進行著嚴密的觀察與警戒。美國食品和藥品管理局(FDA)共批準1～4代33個產(chǎn)品，但因嚴重不良反應(yīng)/事件已被撤市12個(1985年撤市的依諾沙星與培氟沙星，1990年的氟羅沙是，1991年的西他沙星，1992年的替馬沙星，1993年的洛美沙星，1994年的司帕沙星，1996年的妥舒沙星、1999年的曲伐沙星、格帕沙星與克林沙星，2008年的加替沙星)，臨床不再應(yīng)用的有15個，即共有27個藥物被淘汰(占81%)。迄今真正在臨床應(yīng)用的僅有6個:其中，第1代氟喹諾酮類藥已“全軍覆滅”;第2代氟喹諾酮類藥有諾氟沙星、環(huán)丙沙星和氧氟沙星3個品種在臨床使用;第3代氟喹諾酮類藥只有左氧氟沙星在臨床使用;第4代氟喹諾酮類藥只有吉米沙星、莫西沙星在臨床使用。在撤市的12個藥物中，以1992年撤市的、首個第3代氟喹諾酮類藥替馬沙星的壽命最短，上市僅6個月就因嚴重的、所謂的“替馬沙星綜合征”(患者發(fā)生包括溶血性貧血、腎損害、肝毒性、低血糖以及彌散性血管內(nèi)凝血等)而夭折!從上述氟喹諾酮類藥的發(fā)展簡史可以清楚地看到，這是一部充滿著成功與挫折的藥物發(fā)展史，其淘汰率之高是所有類別藥物之冠，折射出此類藥的風(fēng)險之高，臨床確應(yīng)高度關(guān)注并予以合理使用。

2 我國更應(yīng)嚴密監(jiān)測氟喹諾酮類抗菌藥物的安全性

圖1 氟喹諾酮類抗菌藥物發(fā)展簡史

在我國，因國情、人種不同或其他原因較FDA多批準8個氟喹諾酮類藥，即我國臨床應(yīng)用的氟喹諾酮類藥共有14個品種。具體情況是:FDA共批準7個第1代氟喹諾酮類藥，目前仍在我國臨床應(yīng)用的尚有2個——萘啶酸(Nalidixic acid)和吡哌酸(Pipemidic acid)，而在美國第1代FDA批準上市的產(chǎn)品已全部淘汰或FDA從未批準上市;FDA共批準9個第2代氟喹諾酮類藥，目前仍在我國臨床應(yīng)用的有6個——諾氟沙星(Norfloxacin)、環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、蘆氟沙星(Rufloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)以及培氟沙星(Pefloxacin)，除氧氟沙星僅批準用于眼科外，后3個藥物在美國FDA從未批準問市;FDA共批準7個第3代氟喹諾酮類藥，目前在我國臨床應(yīng)用的有4個——左氧氟沙星(Levofloxacin)、妥舒沙星(Tosufloxacin)、司帕沙星(Spafloxacin)、帕珠沙星(Pazufloxacin)，但美國FDA從未批準后3個藥物上市;FDA共批準8個第4代氟喹諾酮類藥，目前在我國臨床應(yīng)用的僅有3個——吉米沙星(Gemifloxacin)、加替沙星(Gatifloxacin)和莫西沙星(Moxifloxacin)，而在美國，第4代氟喹諾酮類藥除貝西沙星(Besifloxacin)僅批準用于眼科外，其余4個全部淘汰或FDA從未批準上市。

表1 氟喹諾酮類抗菌藥物按臨床應(yīng)用的分類

面對如此眾多的品種在我國的臨床應(yīng)用，對其安全性的高度警戒和嚴密監(jiān)測自不待言。我國對氟喹諾酮類藥不良反應(yīng)的監(jiān)測是比較重視的，如國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2011年1月20日發(fā)布的第35期藥品不良反應(yīng)信息通報，提醒臨床關(guān)注13個藥品:氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氟羅沙星、洛美沙星、諾氟沙星、培氟沙星、依諾沙星、莫西沙星、妥舒沙星、司帕沙星、蘆氟沙星、帕珠沙星和吡哌酸的不良反應(yīng)。其中司帕沙星、蘆氟沙星、妥舒沙星、吡哌酸主要為口服劑型，其他藥品包括口服劑型和注射劑型，一些還包括局部外用制劑。2004—2009年10月，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心共收到上述13個氟喹諾酮類藥的病例報告8萬余份，其中嚴重病例報告3500余份，占總報告數(shù)的3.6%。發(fā)生不良反應(yīng)總病例數(shù)排序居前5位的依次為:環(huán)丙沙星、氧氟沙星、氟羅沙星、洛美沙星和諾氟沙星;發(fā)生嚴重不良反應(yīng)病例數(shù)排序居前5位的依次為:氧氟沙星、莫西沙星、諾氟沙星、環(huán)丙沙星和氟羅沙星。病例報告數(shù)量及排序除與藥品本身的不良反應(yīng)性質(zhì)相關(guān)外，主要受到藥品銷售量、使用量以及報告單位、報告意識等因素的影響。嚴重不良反應(yīng)報告以全身性損害、神經(jīng)和精神系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害為主，此外，消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)/事件也相對較多。

3 高度關(guān)注氟喹諾酮類抗菌藥物新的不良反應(yīng)

3.1 FDA重申氟喹諾酮類抗菌藥物增加跟腱炎與跟腱斷裂的風(fēng)險

2008年7月8日，F(xiàn)DA再次發(fā)出警告［2］，稱對已有文獻和上市后報告進行分析，證實使用氟喹諾酮類藥可以增加跟腱炎與跟腱斷裂的風(fēng)險，同時發(fā)現(xiàn)，盡管目前說明書警告中包括了跟腱斷裂風(fēng)險信息，但FDA仍收到大量有關(guān)跟腱斷裂的報告，強調(diào)對＞60歲的患者、合并使用皮質(zhì)激素的患者以及腎、心臟和肺移植患者，氟喹諾酮類藥相關(guān)跟腱炎和跟腱斷裂的風(fēng)險將進一步增加?；颊呷舫霈F(xiàn)跟腱疼痛、腫脹、炎癥或跟腱斷裂情況，醫(yī)生應(yīng)建議患者停止服用此類藥品，患者應(yīng)立即就診。患者在首次出現(xiàn)跟腱疼痛、腫脹或炎癥后，即應(yīng)避免運動及感染部位的使用。此警告適用于所有氟喹諾酮類藥，包括丸劑、片劑、膠囊劑和注射劑，也適用于局部用藥的產(chǎn)品，如用于眼和耳的滴劑。

氟喹諾酮類藥引發(fā)肌/跟腱病的第1例報告見于1983年的新西蘭［3］，為1例56歲腎移植患者因尿路感染和膿毒癥而服用諾氟沙星所致。意大利的一項病例對照研究［4］，分析2002—2003年出院的診斷為非創(chuàng)傷跟腱病患者22194例，對照組104906例，結(jié)果顯示，氟喹諾酮類藥引發(fā)肌/跟腱病風(fēng)險的 OR=1.7、95%CI=1.4 ～ 2.0，OR=1.3、95%CI=1.0 ～1.8)，跟腱斷裂OR=4.1、95%CI=1.8～9.6);合并使用皮質(zhì)激素患者的肌腱斷裂OR=3.1、95%CI=1.5～6.3，跟腱斷裂OR=43.2、95%CI=5.5 ～341.1。即肌/跟腱病的 NNH(number need to harm)為5958(95%CI=2148～ 23085)，合并使用皮質(zhì)激素患者的NNH為979，＞60歲患者的NNH為1638(95%CI=351～8843)。

3.2 FDA警告氟喹諾酮類抗菌藥物加劇重癥肌無力的風(fēng)險

2011年2月15日，F(xiàn)DA發(fā)出警告［5］，稱臨床所見6個氟喹諾酮類口服或注射劑均可加劇重癥肌無力的風(fēng)險，嚴重者可致死或需用呼吸機維持，為此，F(xiàn)DA要求修改標箋和說明書。背景資料系 FDA的 Jones等根據(jù)其數(shù)據(jù)庫和文獻［6］，截至2001年3月共報告37例氟喹諾酮類加劇重癥肌無力病癥的患者。其中作者數(shù)據(jù)庫查明的27例中，由左氧氟沙星所致者9例，莫西沙星和環(huán)丙沙星各6例，氧氟沙星和加替沙星各2例，諾氟沙星和曲伐沙星各1例。另文獻檢索到10例，其中環(huán)丙沙星所致者4例，左氧氟沙星2例，氧氟沙星、諾氟沙星、培氟沙星、以及普魯沙星(Prulifloxacin)各1例。37例患者中呼吸困難19例，占51%;需呼吸機支持者11例，占30%;死亡2例，占5%;其他常見不良反應(yīng)尚有肌無力20例，占54%;吞咽困難9例，占24%;復(fù)視6例，占16%;眼瞼下垂6例，占16%。FDA吁請醫(yī)師要高度警戒此種嚴重的不良反應(yīng)，在治療不用呼吸機的肌無力感染患者時，一定要權(quán)衡利弊后應(yīng)用。

3.3 警戒氟喹諾酮類抗菌藥物引發(fā)青光眼的風(fēng)險

Yang等［7］于近期報告，采用隊列研究方法收集2000—2007英國和加拿大兩國共計989591例眼科患者，其中診斷為青光眼者178264例，對照組891320例，2組患者平均年齡為65歲，其他基礎(chǔ)疾病等均有可比性。結(jié)果顯示，全身應(yīng)用氟喹諾酮類藥并未引發(fā)青光眼的風(fēng)險，RR=1.01(95%CI=0.95～1.07);最近應(yīng)用組RR=1.00(95%CI=0.92～1.08);曾經(jīng)應(yīng)用組RR=1.00(95%CI=0.90～1.00);但更早期應(yīng)用組(distant use)卻有輕度的、有統(tǒng)計學(xué)意義的增加，RR=1.12(95%CI=1.09～1.14)。作者提示，氟喹諾酮類藥引發(fā)青光眼的風(fēng)險是否具有潛在的延遲效應(yīng)，值得進一步研究。

3.4 警戒氟喹諾酮類抗菌藥物引發(fā)視網(wǎng)膜脫離的風(fēng)險

Etminan等［8］于2012年報告，采用巢氏病例對照研究方法，收集2000年1月—2007年12月英國和加拿大兩國共計989591例眼科患者，其中診斷為視網(wǎng)膜脫離者4384例，對照組43840例，2組患者平均年齡為65歲，其他基礎(chǔ)疾病等均有可比性。結(jié)果顯示，最近應(yīng)用組風(fēng)險最高，修正后RR=4.50(95%CI=3.56～5.70);近期未用組，修正后RR=0.92(95%CI=0.45～1.87);從來未用組，修正后RR=1.03(95%CI=0.89～1.19)。即氟喹諾酮類藥引發(fā)視網(wǎng)膜脫離的絕對風(fēng)險為4/萬/年(NNH=2500)。同時，該研究也證實β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物與短效β受體激動劑對視網(wǎng)膜無影響，修正后RR分別為0.74(95%CI=0.35～1.57)和0.95(95%CI=0.68～1.33)。結(jié)論是患者使用氟喹諾酮類藥較未用者引發(fā)視網(wǎng)膜脫離的風(fēng)險很高，但絕對風(fēng)險仍較小。

3.5 警戒氟喹諾酮類抗菌藥物引發(fā)色素膜炎的風(fēng)險

Forooghian等［9］于2013年報告，采用巢氏病例對照研究方法，收集2000—2007年英國和加拿大兩國共3383例色素膜炎患者，對照組33830例?；颊哌^去30 d曾服用過氟喹諾酮類藥。2組患者平均年齡為65歲，其他基礎(chǔ)疾病等均有可比性。結(jié)果顯示，修正后RR=3.53(95%CI=2.84～4.39)，與此同時，β-內(nèi)酰胺類與大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物引發(fā)色素膜炎的風(fēng)險也有所增加!作者的結(jié)論認為，此結(jié)果的證據(jù)尚不足以令人信服，需進一步深入研究。另Fraunfelder等［10］認為氟喹諾酮類藥所致色素膜炎的發(fā)生率較低，約為0.5%，發(fā)病從幾日到數(shù)月，機制尚未完全闡明［11］。值得關(guān)注的是目前應(yīng)用火熱的莫西沙星，其第1例報告見于2004年［12］，截至2012年，氟喹諾酮類藥引發(fā)色素膜炎共有40例，其中莫西沙星就有25例，雖均屬“可能”，但仍值得高度警惕［13］。

3.6 FDA警告氟喹諾酮類抗菌藥物可致永久性周圍神經(jīng)損傷的風(fēng)險

2013年8月15日，F(xiàn)DA發(fā)出警告［14］，稱臨床所見(6個)氟喹諾酮類藥的神經(jīng)損傷風(fēng)險可能會突然迅速發(fā)生，并且這種神經(jīng)損傷可能會是永久性的。FDA表示，為闡明與氟喹諾酮類藥相關(guān)的周圍神經(jīng)病變(PNS)風(fēng)險，正要求對這類藥物的標簽及用藥指南進行更新。PNS表現(xiàn)為四肢出現(xiàn)疼痛、發(fā)熱、刺痛、麻木或虛弱等癥狀。PNS是氟喹諾酮類藥的一種已知風(fēng)險，早在2004年此類藥的PNS風(fēng)險警告即已添加到藥品標簽內(nèi)容中。FDA在一份安全公告中表示，出現(xiàn)這種狀況的原因可能是PNS的發(fā)生與持久性風(fēng)險沒有得到充分描述;氟喹諾酮類藥只有通過口服或注射才會發(fā)生PNS風(fēng)險;目前尚不明確其局部用藥制劑是否會造成這種風(fēng)險。如2001年FDA官員Cohen依據(jù)文獻報告了45例PNS［15］，其中36例(占80%)為重癥患者，病癥涉及多個系統(tǒng)。45例PNS中，女性為23例(占51%)，男性22例(占49%)，平均年齡為42歲;使用左氧氟沙星者33例、環(huán)丙沙星11例、氧氟沙星6例、羅美沙星(Lomefloxacin)與曲伐沙星(Trovafloxacin)各1例。45例患者共用藥60次，發(fā)病最快在24 h內(nèi)者有15例(占33%)，在72 h內(nèi)發(fā)病者有26例(占58%)，在1周內(nèi)發(fā)病者有38例(占84%)。

總之，氟喹諾酮類抗菌藥物的利弊鮮明，臨床應(yīng)用必須遵循國家衛(wèi)計委(原衛(wèi)生部)頒發(fā)的嚴格監(jiān)管、合理使用抗菌藥物的諸個文件和臨床相關(guān)指南，科學(xué)規(guī)范地使用氟喹諾酮類抗菌藥物。

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