磺基水楊酸苦參堿的合成

朱云德

(運(yùn)城學(xué)院 應(yīng)用化學(xué)系，山西 運(yùn)城 044000)

苦參堿 (Matrine，MA)屬于四環(huán)的噻嗪啶類，是豆科植物苦參 (Sophora flavescens Ait)、苦豆子(sophora alopecuroides)、廣豆根 (sophora tonkinensis)等中的活性成分之一，其分子式為C15H24N2O，屬于四環(huán)的噻嗪啶類，分子骨架可看做是2個(gè)噻嗪啶的雜體［1］。大量藥理和臨床研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿在抗腫瘤、病毒、寄生蟲，治療肝炎、心律失常、心血管疾病，調(diào)節(jié)免疫功能，消炎抗菌，以及抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)等方面都具有重要的應(yīng)用價(jià)值［2-6］，且無(wú)化療藥物的毒副作用，在抗腫瘤的同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞不產(chǎn)生破壞作用［7］?；腔畻钏崾且环N重要的醫(yī)藥中間體，是生產(chǎn)強(qiáng)力霉素、甲烯土霉素等的合成原料，具有一定的抗炎、抗過(guò)敏活性［8-10］。為此，利用藥物的拼合原理，以磺基水楊酸和苦參堿為原料合成磺基水楊酸苦參堿，以期得到具有良好藥理活性的化合物。

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑

循環(huán)水真空泵;SZCL 型數(shù)顯智能控溫磁力攪拌器;干燥箱;旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀;UV-240 紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì);FTS-3000 型紅外光譜儀 (美國(guó)PE 公司);旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀;KIBi4(自制);沒(méi)食子酸;苦參堿 (＞98%);二氯甲烷;丙酮;無(wú)水乙醇;環(huán)己烷。

1.2 試驗(yàn)原理與方法

苦參堿中的叔胺基具有較強(qiáng)的堿性，利用其與含有羧基的磺基水楊酸合成磺基水楊酸苦參堿鹽(圖1)。

圖1 磺基水楊酸苦參堿鹽的合成反應(yīng)

稱取1.24 g (0.005 mol·L-1)的苦參堿和1.27 g (0.005 mol·L-1)的磺基水楊酸，分別溶解在8 mL 的丙酮溶液中，然后混合在50 mL 的圓底燒瓶中，有白色沉淀形成;45℃條件下加熱回流反應(yīng)2 h，冷卻后有大量淡粉色粘稠物形成，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干后再用少量的無(wú)水乙醇溶解后，加入乙酸乙酯析晶、過(guò)濾，烘干后即可得淡粉色粉末2.36 g，產(chǎn)率94%。

TLC (薄層色譜)檢測(cè)。在薄層硅膠G 板上點(diǎn)樣，以甲醇與乙酸乙酯1 ∶1 (體積比)展開(kāi)8 cm，取出晾干，在紫外燈下觀測(cè)，再噴以改良的碘化鉍鉀溶液顯色，可得單一斑點(diǎn)，Rf值為0.38。所得產(chǎn)品為淡粉色粉末，性質(zhì)穩(wěn)定，易溶于水、乙醇、甲醇等。

結(jié)構(gòu)確證。紅外光譜、質(zhì)譜顯示，所合成的化合物為目標(biāo)化合物。IR (KBr)cm-1∶V (-OH)∶3 433.25 cm-1;V (C=O) ∶1 610.82 cm-1;V (-CH2-)∶2 952.01 cm-1，2 871.51 cm-1;V (=C-H)∶713.73 cm-1，783.10 cm-1，883.40 cm-1(苯環(huán)間位取代);V (C-O)∶1 165.87 cm-1，1 232.52 cm-1;V (COO-) ∶1 336.59 cm-1;V (NH+):2 769.9 cm-1，2 540.73 cm-1;MS:m/z 502 (M+1)。

2 結(jié)果與分析

2.1 溶劑的選擇

溶劑的選擇關(guān)系到試驗(yàn)的成敗及產(chǎn)品的純度。試驗(yàn)選擇無(wú)水乙醇、丙酮、乙醚、環(huán)己烷等作為反應(yīng)溶劑，結(jié)果顯示，以丙酮為反應(yīng)溶劑時(shí)，反應(yīng)后產(chǎn)品處理較為簡(jiǎn)單，純度高，且產(chǎn)率也比較理想。

2.2 反應(yīng)物的配比對(duì)產(chǎn)率的影響

根據(jù)試驗(yàn)反應(yīng)條件，反應(yīng)物于45℃下加熱回流反應(yīng)2 h，通過(guò)改變磺基水楊酸和苦參堿的配比，考查反應(yīng)物摩爾配比對(duì)產(chǎn)率的影響 (表1)。

表1 反應(yīng)物的摩爾配比對(duì)產(chǎn)率的影響

由表1 可知，隨著磺基水楊酸和苦參堿反應(yīng)配比的不斷增大，目標(biāo)化合物的產(chǎn)率也在不斷的增大，當(dāng)其配比為1 ∶1 時(shí)，目標(biāo)化合物的產(chǎn)率達(dá)到較大值。此后，雖然隨著苦參堿摩爾數(shù)的繼續(xù)增大，目標(biāo)化合物的產(chǎn)率也有所增加，但其增加幅度很小，因此考慮到投入與產(chǎn)出的關(guān)系，本試驗(yàn)選用磺基水楊酸和苦參堿的配比為1 ∶1 時(shí)進(jìn)行試驗(yàn)。

2.3 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響

采用試驗(yàn)方法中的磺基水楊酸和苦參堿的用量及反應(yīng)條件，加熱回流反應(yīng)2 h，通過(guò)改變反應(yīng)溫度，考查對(duì)產(chǎn)率的影響 (表2)。

表2 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響

由表2 可知，隨著反應(yīng)溫度的升高，目標(biāo)化合物的產(chǎn)率逐漸增加，當(dāng)溫度升高至45℃時(shí)，目標(biāo)化合物的產(chǎn)率達(dá)到最大值。此后，隨著溫度的繼續(xù)升高，產(chǎn)率反而有所下降，這可能與生成物在較高溫度下發(fā)生分解反應(yīng)有關(guān)。因此該反應(yīng)中，溫度控制在45℃較為合適。

2.4 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響

采用試驗(yàn)方法中的磺基水楊酸和苦參堿的用量及反應(yīng)條件，45℃時(shí)加熱回流反應(yīng)，通過(guò)改變反應(yīng)時(shí)間，考查對(duì)產(chǎn)率的影響 (表3)。

表3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響

由表3 可知，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，目標(biāo)化合物的產(chǎn)率逐漸增加，但當(dāng)反應(yīng)時(shí)間達(dá)到一定程度后，產(chǎn)率變化幅度就較小，故該試驗(yàn)的最佳反應(yīng)時(shí)間為2 h。

2.5 重復(fù)性試驗(yàn)

采用以上優(yōu)化條件進(jìn)行了3 次重復(fù)性試驗(yàn)，由表4 可知，反應(yīng)的重現(xiàn)性較好。

表4 不同試驗(yàn)次數(shù)的產(chǎn)率

3 小結(jié)

本試驗(yàn)以苦參堿為原料，利用其堿性，與磺基水楊酸合成了磺基水楊酸苦參堿，所得目標(biāo)化合物通過(guò)TCL、IR、MS 等得到驗(yàn)證。該方法具有工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)率較高，產(chǎn)物分離純化容易，操作方便等優(yōu)點(diǎn)，是合成磺基水楊酸苦參堿鹽較為理想的方法。其最佳工藝條件是在丙酮溶液中，選取磺基水楊酸和苦參堿1∶1 (摩爾比)，于45℃條件下回流反應(yīng)2 h。目標(biāo)化合物磺基水楊酸苦參堿的酸堿性適中，避免了對(duì)胃腸道的刺激，且水溶性很好，可以制成注射劑使用。

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