乳腺癌新輔助化療前后正常乳腺腺體MRI表觀擴(kuò)散系數(shù)的對比研究

方艷 姜原 秦乃姍

北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，北京 100034

乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是指乳腺癌手術(shù)或手術(shù)加放療的局部治療前，以全身化療為乳腺癌的第1步治療后再行局部治療。NAC是局部晚期乳腺癌或炎性乳腺癌的規(guī)范療法，既可使腫瘤降期以達(dá)到保乳手術(shù)要求，從而提高生活質(zhì)量[1]，又可使部分患者獲得病理完全緩解，提高無病生存率?，F(xiàn)階段臨床上NAC多選擇含蒽環(huán)類和紫杉類的聯(lián)合或序貫化療方案。

目前乳腺M(fèi)RI檢查是公認(rèn)有效評價NAC療效的影像方法；而彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）是唯一能反映人體內(nèi)水分子運(yùn)動狀態(tài)的成像方法，可直接反映組織結(jié)構(gòu)、細(xì)胞密度等信息，因此也成為乳腺癌NAC療效評價的重要功能指標(biāo)之一[2]。本研究旨在通過定量測定乳腺癌患者健側(cè)乳腺實(shí)質(zhì)在NAC前后MRI的表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）變化來評價化療藥物對正常乳腺組織是否有影響，從而探討ADC值，評價NAC療效的準(zhǔn)確性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性收集2008年北京大學(xué)第一醫(yī)院確診乳腺癌并入院行規(guī)范化NAC，且完成基線MRI檢查、化療第2和第4個周期后MRI檢查的患者，剔除圖像質(zhì)量不滿意者，篩選出其中采用蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類化療方案（TA方案）、且乳腺實(shí)質(zhì)為中至多量型、未絕經(jīng)或圍絕經(jīng)期女性患者共16例。年齡42～58歲，中位年齡48歲。

1.2 掃描方法

采用GE公司1.5TMRI掃描儀（Medical System，Signa Excite，HD），4通道乳腺專用相控陣表面線圈，行雙乳橫軸面DWI掃描。具體參數(shù)：TR 5275 ms，TE 67.3 ms，視野（field of view，F(xiàn)OV） 30.0 cm，矩陣128×128，層厚4.0 mm，間隔1.0 mm，b值取1000 s/mm2。

1.3 圖像處理

采用GE AW4.2工作站，使用Functool工具測量健側(cè)乳腺實(shí)質(zhì)和癌灶的ADC值。具體方法（圖1）：選擇近乳暈中心的3個連續(xù)層面，于各層面的乳腺纖維腺體致密處放置一個12～16像素大小的感興趣區(qū)（region of interest，ROI），分別記錄ADC值后取平均值，視為該患者正常乳腺實(shí)質(zhì)的ADC值。另于癌灶最大層面上，DWI圖最亮處放置一個12～16像素大小的ROI，記錄此ADC值為癌灶A(yù)DC值。同一患者的3次MRI檢查盡量選擇相同層面的相同位置進(jìn)行ADC值測量。

1.4 數(shù)據(jù)分析

使用SPSS 13.0軟件對NAC前（ADC1）、NAC第2個周期后（ADC2）及第4個周期后（ADC3）正常乳腺實(shí)質(zhì)的ADC值進(jìn)行配對t檢驗?？紤]來自同一個體測量值的關(guān)聯(lián)性，采用STATA 9.0 軟件的線性混合效應(yīng)模型完成3個時期正常乳腺實(shí)質(zhì)ADC值的回歸分析。計算NAC第4個周期結(jié)束后癌灶A(yù)DC值的變化率[(NAC第4個周期結(jié)束后癌灶A(yù)DC-基線水平癌灶A(yù)DC)/基線水平癌灶A(yù)DC]和NAC第4個周期結(jié)束后正常乳腺實(shí)質(zhì)ADC值的變化率[(ADC3-ADC1)/ADC1]，對其進(jìn)行配對t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NAC前后正常乳腺實(shí)質(zhì)ADC值的變化

NAC前、NAC第2個周期后及第4個周期后正常實(shí)質(zhì)的ADC值依次增高，平均值分別為（1.56±0.35）×10-3mm2/s、（1.64±0.35）×10-3mm2/s和（1.75±0.33）×10-3mm2/s；其中，NAC前與NAC第4個周期后、NAC第2個周期后與NAC第4個周期后比較均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。

2.2 正常乳腺實(shí)質(zhì)ADC值與NAC周期數(shù)的線性回歸分析

因為同一患者不同時期的正常乳腺實(shí)質(zhì)ADC值之間存在關(guān)聯(lián)性，所以采用線性混合效應(yīng)模型進(jìn)行回歸分析。具體結(jié)果如表1所示。患者的正常乳腺實(shí)質(zhì)ADC值與NAC周期數(shù)存在正向線性關(guān)系（P＜0.05），即正常乳腺實(shí)質(zhì)ADC值隨著化療周期數(shù)增加而升高。

表1 NAC前后正常乳腺實(shí)質(zhì)ADC值的線性回歸分析

2.3 NAC前后癌灶與正常乳腺實(shí)質(zhì)ADC值變化率的比較

NAC 4個周期結(jié)束后，癌灶和正常實(shí)質(zhì)ADC值變化率的均值分別為（27.6±20.4）%和（13.9±12.3）%，癌灶A(yù)DC值的變化率顯著大于正常乳腺實(shí)質(zhì)（P＜0.05）。

3 討論

DWI掃描時間短，且無需造影劑，是臨床上使用最方便的乳腺M(fèi)RI功能成像技術(shù)之一，具有廣泛的臨床應(yīng)用和研究價值。在DWI成像中，b值的正確選擇是圖像能否用于診斷的關(guān)鍵。合適的b值能提高圖像信噪比，同時比較真實(shí)地反映組織水分子的擴(kuò)散運(yùn)動。綜合考慮后，本研究中b值取1000 s/mm2是文獻(xiàn)中較為推崇的選擇[3]。ADC值反映的是活體內(nèi)水分子隨機(jī)熱運(yùn)動的受限程度，主要受2個因素影響：生物膜結(jié)構(gòu)的限制和大分子物質(zhì)如蛋白質(zhì)對水分子的吸附作用。細(xì)胞繁殖越旺盛，密度越高，生物膜結(jié)構(gòu)對水分?jǐn)U散的限制越明顯，ADC值越低[4]。NAC后乳腺正常腺體實(shí)質(zhì)的ADC值升高，提示乳腺腺體內(nèi)細(xì)胞密度減低，這與Chen等[5]認(rèn)為NAC使正常乳腺腺體實(shí)質(zhì)密度減低相一致。

自從NAC廣泛應(yīng)用于臨床以來，其導(dǎo)致婦女提早閉經(jīng)和不孕的問題引起關(guān)注[6-9]。有研究證明導(dǎo)致該現(xiàn)象的理論基礎(chǔ)是化療藥物作用于卵巢，使其功能減退，雌激素水平降低[10]。而乳腺作為雌激素的靶器官，必然會受一定影響。這也是目前大家比較認(rèn)同的NAC后乳腺實(shí)質(zhì)密度發(fā)生變化的原因。NAC是一種全身療法，其對乳腺實(shí)質(zhì)的直接作用不應(yīng)忽視。但研究表明，＞55歲的患者經(jīng)歷NAC后，乳腺實(shí)質(zhì)密度并無明顯減低，而＜40歲的患者乳腺實(shí)質(zhì)密度改變顯著[5]。由此推論，化療藥物對乳腺的作用更有可能是通過作用于卵巢實(shí)現(xiàn)的。而正常實(shí)質(zhì)ADC值的升高在NAC第2個周期后表現(xiàn)更明顯，這可能與化療藥物對卵巢的作用存在劑量累加效應(yīng)或乳腺實(shí)質(zhì)對卵巢激素降低的反應(yīng)具有一定時間延遲有關(guān)。

目前NAC廣泛應(yīng)用于臨床，MRI作為一種無創(chuàng)、有效的療效評價手段越來越受重視。除監(jiān)測癌灶大小、強(qiáng)化方式變化外，癌灶A(yù)DC值變化也成為一個重要的療效評價指標(biāo)。癌灶的ADC值在NAC早期即出現(xiàn)上升，且這一變化比癌灶大小變化出現(xiàn)得更早、更明顯[11-12]。而采用癌灶A(yù)DC值變化率來評價NAC療效時，應(yīng)考慮到正常乳腺實(shí)質(zhì)本身對化療的反應(yīng)。本組16例患者NAC 4個周期后癌灶A(yù)DC值的變化率與正常乳腺實(shí)質(zhì)相比具有顯著差異，說明癌灶對化療藥物的反應(yīng)比正常乳腺實(shí)質(zhì)更敏感。

本研究也存在不足之處。首先，這是一個回顧性的小樣本研究，限于DWI圖像空間分辨率低，為提高ADC值測量的準(zhǔn)確率，只選取了中至多量實(shí)質(zhì)類型的患者入組，無法將結(jié)論推廣到更廣泛的人群。其次，乳腺癌NAC的藥物種類繁多，聯(lián)合或序貫應(yīng)用方案也不盡相同。文獻(xiàn)表明不同化療藥物對卵巢功能的影響也不同[13]，而此次研究只選擇了TA方案者，其余化療方案對卵巢及乳腺組織的影響還有待繼續(xù)研究。此外，患者對化療的反應(yīng)，即最終病理療效評價沒有納入本研究中。

總之，化療藥物不僅作用于乳腺癌灶，還可使正常乳腺實(shí)質(zhì)的ADC值升高，且這種效應(yīng)可能隨著化療周期數(shù)增多而表現(xiàn)更明顯。因此，使用DWI評價乳腺癌NAC療效時，應(yīng)考慮到此效應(yīng)的影響，從而提高準(zhǔn)確率。

[1]中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2011版)[J].中國癌癥雜志, 2011,21(5): 389.

[2]顧雅佳, 邱龍華.磁共振彌散在乳腺病變診斷中的作用[J].中國醫(yī)學(xué)計算機(jī)成像雜志, 2007, 13(5): 356.

[3]KUROKI Y, NASU K.Advances in breast MRI:diffusion-weighted imaging of the breast[J].Breast Cancer, 2008, 15(3): 212-217.

[4]楊正漢,馮逢,王霄英.磁共振成像技術(shù)指南[M].北京: 人民軍醫(yī)出版社, 2010: 750.

[5]CHEN J H, NIE K, BAHRI S, et al.Decrease in breast density in the contralateral normal breast of patients receiving neoadjuvant chemotherapy: MR imaging evaluation [J].Radiology, 2010, 255(1) :44-52.

[6]POIKONEN P, SAARTO T, ELOMAA I, et al.Prognostic effect of amenorrhea and elevated serum gonadotropin levels induced by adjuvant chemotherapy in premenopausal node-positive breast cancer patients [J].Eur J Cancer, 2000, 36(1): 43-48.

[7]MINTON S E, MUNSTER P N.Chemotherapyinduced amenorrhea and fertility in women undergoing adjuvant treatment for breast cancer [J].Cancer Control,2002, 9(6): 466–472.

[8]FORNIER M N, MODI S, PANAGEAS K S, et al.Incidence of chemotherapy-induced, long-term amenorrhea in patients with breast carcinoma age 40 years and younger after adjuvant anthracycline and taxane [J].Cancer, 2005, 104(8): 1575-1579.

[9]THAM Y L, SEXTON K, WEISS H, et al.The rates of chemotherapy-induced amenorrhea in patients treated with adjuvantdoxorubicin and cyclophosphamide followed by taxane [J].Am J Clin Oncol, 2007, 30(2):126-132.

[10]OKTEMO, OKTAY K.Quantitative assessment of the impact of chemotherapy on ovarian follicle reserve and stromal function [J].Cancer, 2007, 110(10): 2222-2229.

[11]PICKLES M D, GIBBS P, LOWRY M, et al.Diffusion changes precede size reduction in neoadjuvant treatment of breast cancer[J].Magn Reson Imaging, 24(7):843-847.

[12]SHARMA U, DANISHAD K K, SEENU V, et al.Longitudinal study of the assessment by MRI and diffusion-weighted imaging of tumor response in patients with locally advanced breast cancer undergoing neoadjuvant chemotherapy[J].NMR Biomed, 2009,22(1): 104-113.

[13]GADDUCCI A, COSIO S, GENAZZANI A R.Ovarian function and childbearing issues in breast cancer survivors[J].Gynecol Endocrinol, 2007, 23(11): 625-631.