腎交感神經(jīng)消融術(shù)臨床研究進(jìn)展

周 耕，盧 川，程永德

20世紀(jì)50年代初期，外科去腎交感神經(jīng)方法在增加尿鈉排泄、利尿、減少腎素釋放等方面起到一定效果，然而，因其常有直立性低血壓、失禁等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，且圍手術(shù)期病死率、遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率均較高，已被藥物治療所替代［1］。

最近興起的腎交感神經(jīng)消融術(shù) （catheter-based renal sympathetic denervation，RDN）技術(shù)，可消融腎臟傳入和傳出交感神經(jīng)，使選擇性人腎臟神經(jīng)去除成為可能，且該技術(shù)對(duì)交感神經(jīng)活動(dòng)的抑制可對(duì)多種與交感神經(jīng)過度活化相關(guān)的疾病產(chǎn)生有益影響，如高血壓、心力衰竭、心律失常、慢性腎病、阻塞性睡眠呼吸暫停等，并可改善糖代謝及胰島素抵抗，是一種并發(fā)癥發(fā)生率很低、效果顯著持久的介入手術(shù)［2-4］。

1 RDN的原理與臨床應(yīng)用

RDN在病理生理學(xué)方面的作用原理：腎臟是調(diào)控心血管功能、血壓、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的中心環(huán)節(jié)，研究表明腎臟至少通過釋放腎素及對(duì)水鈉的重吸收兩種方式參與上述調(diào)節(jié)。交感神經(jīng)在這兩種方式中都直接或間接起到了關(guān)鍵作用。高血壓、左心室肥厚、心力衰竭、心率失常、慢性腎病（CKD）及胰島素抵抗等多種疾病均以交感神經(jīng)過度活化為顯著特點(diǎn)［5-6］。

圖1 病理生理原理示意圖

1.1 頑固性高血壓

交感神經(jīng)過度活化是造成高血壓發(fā)生發(fā)展的主要原因。腎交感傳入和傳出神經(jīng)與血壓調(diào)控密切相關(guān)。交感神經(jīng)傳出纖維調(diào)節(jié)腎血管阻力、腎血流及球旁細(xì)胞分泌腎素，且投射于中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與多數(shù)下丘腦及延髓神經(jīng)中樞的激活，這些中樞同時(shí)接受頸動(dòng)脈竇及主動(dòng)脈弓壓力感受器的神經(jīng)纖維。無論是何種類型的原發(fā)性高血壓均以交感神經(jīng)顯著活化、腎上腺素水平增高為特點(diǎn)。而RDN可中斷位于腎動(dòng)脈外膜內(nèi)的腎交感神經(jīng)傳入及傳出纖維，這使RDN成為打破腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)、腎素血管緊張素軸與血壓升高三者之間惡性循環(huán)的合理方法［7-8］。 見圖 1。

Symplicity HTN-1實(shí)驗(yàn)（非隨機(jī)對(duì)照）報(bào)道來自澳洲19個(gè)中心共計(jì)153例患者RDN術(shù)后長(zhǎng)期隨訪的研究結(jié)果，患者平均年齡（57±11）歲，39%為女性，31%患有糖尿病，22%有冠心病史［9］。平均診室血壓為 （176/98±17/15）mmHg，腎小球?yàn)V過率（GFR）為（83 ± 20）ml·min-1·1.73 m-2，射頻治療時(shí)間為 38 min。 術(shù)后 1、 3、 6、12、18和 24個(gè)月隨訪，診室血壓下降平均值分別為20/10、24/11、25/11、23/11、26/14及32/14 mmHg。認(rèn)為RDN可顯著降低頑固性高血壓患者血壓，并維持至2年隨訪，無明顯不良事件。

Symplicity HTN-2實(shí)驗(yàn)（隨機(jī)對(duì)照）將106例頑固性高血壓患者分為RDN組（52例）和對(duì)照組（54例），術(shù)后6個(gè)月隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)，RDN組中 49例（94%）患者的診室血壓平均下降了32/12 mmHg（基線值為 178/96 mmHg，P<0.000 1），而對(duì)照組 51 例（94%）則無顯著下降，為1/0 mmHg（基線值為178/97 mmHg，收縮壓 P=0.77，舒張壓 P=0.83）［10］。RDN組與對(duì)照組間的血壓差別為33/11 mmHg（P<0.000 1）。RDN組的49例中，41例（84%）收縮壓降幅大于10 mmHg，對(duì)照組為18例（35%），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.000 1）。兩組間并發(fā)癥發(fā)生率無顯著差異，認(rèn)為RDN是可顯著降低頑固性高血壓患者血壓的安全有效方法。

Krum 等［3］對(duì)澳洲及歐洲5個(gè)中心45例行RDN手術(shù)的頑固性高血壓患者進(jìn)行研究，以評(píng)價(jià)RDN的有效性及一亞組的去甲腎上腺素流溢率，并于術(shù)前、術(shù)后即時(shí)和術(shù)后14～30 d行磁共振血管造影，患者術(shù)前平均基線診室血壓為177/101 mmHg（平均服用 4.7 種降壓藥），GFR 為 81 ml·min-1·1.73 m-2，結(jié)果顯示去甲腎上腺素流溢率降低47%。1、3、6、9及12個(gè)月隨訪時(shí)診室血壓分別降低14/10、21/10、22/11、24/11及 27/17 mmHg，ANOVA 分析顯示收縮壓及舒張壓均較基線血壓明顯降低（P<0.001）。1例出現(xiàn)術(shù)中腎動(dòng)脈夾層，未殘留后遺癥，未見其他血管并發(fā)癥，磁共振腎動(dòng)脈血管造影僅發(fā)現(xiàn)1例非治療區(qū)末梢血管非梗阻性變形。

此外，高血壓患者的血壓變異性加重了終末器官的損傷，血壓變異性的增加與交感神經(jīng)活化有關(guān)。Zuern 等［11］對(duì) 11 例頑固性高血壓患者［（68.9 ±7.0）歲，基線收縮壓為（189 ± 23）mmHg，使用（5.6 ±2.1）種降壓藥物）］行雙側(cè)RDN治療。治療前至治療后6個(gè)月監(jiān)測(cè)24 h動(dòng)態(tài)血壓，計(jì)算24 h收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差（SDsys）及最大收縮壓（MAXsys）和連續(xù) 2 次測(cè)得收縮壓的最大差值（Δmaxsys），發(fā)現(xiàn)RDN術(shù)后6個(gè)月，SDsys從 （16.9 ± 4.6）mmHg降至 （13.5± 2.5）mmHg（P=0.003），MAXsys從（190 ± 22）mmHg 降至（172 ±20） mmHg （P<0.001），Δmaxsys從（40 ± 15）mmHg降至（28 ± 7）mmHg（P=0.006）。 診室收縮壓下降了（30.4 ± 27.7）mmHg（P=0.007），認(rèn)為 RDN 可以顯著降低頑固性高血壓患者的血壓變異性，并改善高血壓患者的預(yù)后。

成功行腎動(dòng)脈成形術(shù)后仍存在頑固性高血壓的患者并非罕見。Ziegler等［8］對(duì)1例存在腎動(dòng)脈支架的高血壓患者行RDN術(shù)，術(shù)后1、3個(gè)月患者血壓分別由221/108 mmHg降至185/93 mmHg和182/95 mmHg，認(rèn)為RDN對(duì)存在腎動(dòng)脈支架的高血壓患者同樣有效。

通常，RDN消融雙側(cè)，對(duì)于腎動(dòng)脈狹窄或畸形的患者往往不采取RDN，但 Himmel等［12］報(bào)道1例單側(cè)RDN的成功案例?；颊邽?3歲女性，服用7種降壓藥物。患者單側(cè)RDN術(shù)后診室收縮壓1個(gè)月隨訪時(shí)無顯著下降，3個(gè)月隨訪時(shí)有顯著減低［（173 ± 22）mmHg 比（148 ± 15）mmHg；P<0.001）］。1、3個(gè)月隨訪時(shí)診室舒張壓無顯著降低，未見并發(fā)癥。認(rèn)為單側(cè)RDN可用于頑固性高血壓的治療。

1.2 左心室肥厚

去甲腎上腺素流溢率的增加被認(rèn)為是促進(jìn)左心室肥厚的因素之一。而RDN可顯著降低患者去甲腎上腺素流溢率，Krum等［3］的研究顯示RDN術(shù)后去甲腎上腺素流溢率降低47%。

Brandt等［13］對(duì)RDN在改善左心室肥厚及收縮舒張功能中的作用進(jìn)行了研究。對(duì)46例患者行雙側(cè)RDN，術(shù)后1、6個(gè)月隨訪時(shí)血壓分別下降為22.5/7.2 mmHg和 27.8/8.8 mmHg（P＜0.001），室間隔厚度從（14.1 ± 1.9）mm 分別降至（13.4 ± 2.1）mm和（12.5 ± 1.4）mm（P=0.007），左心室重量指數(shù)從（53.9 ± 15.6） g/m2.7［（112.4 ± 33.9）g/m2］降至（47.0 ±14.2）g/m2.7［（103.6 ± 30.5）g/m2］和 （44.7 ± 14.9）g/m2.7［（94.9 ± 29.8）g/m2］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P=0.001）；等容舒張期時(shí)間從（109.1 ± 21.7）ms縮短至射血分?jǐn)?shù)從8.1%升至70.1% ±11.5%（P<0.001），認(rèn)為RDN除了降低血壓外還可顯著降低左心室質(zhì)量，提高射血功能，改善預(yù)后和心臟重塑。

Schlaich等［2］也有RDN術(shù)后左心室質(zhì)量顯著減輕的類似報(bào)道。

1.3 心動(dòng)過速

交感神經(jīng)活化在室性心律失常的發(fā)病中有重要作用。Ukena等［14］報(bào)道2例行RDN的慢性心力衰竭患者，術(shù)后患者室性心動(dòng)過速癥狀明顯減輕。Ukena等［15］的研究也顯示RDN具有降低頑固性高血壓患者靜息心率的作用。

1.4 心力衰竭

心力衰竭具有神經(jīng)激素過度激活及容量超負(fù)荷的特點(diǎn)。腎交感神經(jīng)活性與心力衰竭關(guān)系的研究表明，腎交感神經(jīng)過度活化降低了心房鈉尿肽的尿鈉排泄作用。Triposkiadis等［16］也指出交感神經(jīng)活性增加是心力衰竭的病理生理特征之一。Sobotka等［17］認(rèn)為除抗心律失常作用外，RDN對(duì)慢性心力衰竭也具有益影響。

1.5 代謝綜合征

交感神經(jīng)活化對(duì)新陳代謝有明顯不良作用，其興奮性的增加是代謝功能改變，如超重、肥胖、空腹血糖受損、胰島素抵抗等一系列臨床癥狀的主要原因。1997年Masuo等［18］發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期交感神經(jīng)活化可誘發(fā)胰島素抵抗，機(jī)制是活化的交感神經(jīng)影響血流動(dòng)力學(xué)，減少葡萄糖攝取及抑制肌細(xì)胞。10年后，Mancia等［19］又提出交感神經(jīng)的長(zhǎng)期活化是代謝綜合征的誘發(fā)因素。同時(shí)，Huggett等［20］的研究發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)活化參與了代謝綜合征的發(fā)病，增加發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，而RDN對(duì)交感神經(jīng)的抑制有助于血糖控制。RDN通過抑制交感神經(jīng)，減少去甲腎上腺素的釋放達(dá)到改善空腹血糖水平、增加胰島素敏感性的目的。

Straznicky等［21］使用正常血糖高胰島素鉗夾技術(shù)證明，RDN術(shù)后3個(gè)月胰島素敏感性提高17.5%，腎小球高濾過率及尿白蛋白現(xiàn)象均有改善。

Mahfoud等［4］對(duì)50例頑固性高血壓患者進(jìn)行研究，對(duì)37例行RDN術(shù)，13例作為對(duì)照組。研究發(fā)現(xiàn)治療組在3個(gè)月時(shí)除血壓明顯降低外（平均下降32/12 mmHg），空腹血糖水平、空腹胰島素值、C-肽水平及胰島素分泌功能均獲改善。

基于交感神經(jīng)的上述代謝調(diào)節(jié)作用，有理由相信RDN降低交感神經(jīng)興奮性的作用有助于改善機(jī)體代謝。

1.6CKD

交感神經(jīng)過度活化參與了CKD的發(fā)生與發(fā)展。對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng) （renin-agiotensin system，RAS）的抑制可以減慢腎病和蛋白尿的進(jìn)展，而RDN可打破腎交感傳入傳出平衡，降低CKD患者血壓及交感興奮性，抑制腎素分泌及RAS激活。Schlaich等［22］研究發(fā)現(xiàn)，RDN除了對(duì)血流動(dòng)力學(xué)和代謝作用有有益影響外，對(duì)胰島素抵抗及腎小球過度濾過患者有腎臟保護(hù)作用。

1.7 阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）

OSA與高血壓的關(guān)系發(fā)現(xiàn)已有30余年，調(diào)查顯示OSA在高血壓患者中有較高的發(fā)生率，交感神經(jīng)系統(tǒng)的活化被認(rèn)定是睡眠障礙的共同病理生理特性，且頑固性高血壓患者的耐藥程度與OSA的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Pratt-Ubunama等［23］的研究認(rèn)為血漿醛固酮濃度增加可加重OSA癥狀。

Witkowski等［24］對(duì) 10例 OSA 患者行 RDN 手術(shù)，評(píng)價(jià)其療效，并于術(shù)后3、6個(gè)月隨訪，檢測(cè)方法包括多導(dǎo)睡眠圖、血生化及血壓監(jiān)測(cè)。6個(gè)月隨訪時(shí)顯示，診室收縮壓/舒張壓平均降低34/13 mmHg，平均血紅蛋白 A1c水平顯著降低 （從6.1%降至5.6%；P<0.05），呼吸暫停低通氣指數(shù) （apnea-hypopnea index，AHI）顯著降低（16.3 次/h 降至 4.5 次/h； P=0.05），氧飽和度下降指數(shù)也有降低（13.0次/h降至8.7次/h；P=0.11），埃普沃思嗜睡量表得分顯著下降（9.00分降至 7.00分；P<0.05），認(rèn)為 RDN 可改善OSA癥狀。

1.8 多囊卵巢綜合征 （polycystic ovary syndrome，PCOS）

最近研究發(fā)現(xiàn)PCOS是交感神經(jīng)活化的一種狀態(tài)，其嚴(yán)重性與活化程度呈正相關(guān)。Lara等［25］認(rèn)為卵巢功能一定程度下受交感神經(jīng)系統(tǒng)控制，其活化導(dǎo)致了 PCOS 發(fā)生。 Sverrisdóttir等［26］也指出 PCOS與交感神經(jīng)活化有關(guān)?？烧J(rèn)為RDN對(duì)交感神經(jīng)活動(dòng)的抑制對(duì)PCOS有有益影響。

Schlaich等［27］報(bào)道 2例 PCOS患者行 RDN 術(shù)后即時(shí)去甲腎上腺素流溢率分別降低5%和8%，術(shù)后3個(gè)月胰島素敏感性分別提高20.9%和14.4%。

此外，Oparil等［28］基于RDN降低去甲腎上腺素流溢率及交感神經(jīng)活化在PCOS發(fā)病過程中起關(guān)鍵作用等事實(shí)，認(rèn)為RDN可用于PCOS的治療。

圖2RDN模式圖

2 操作方法

腎交感神經(jīng)呈網(wǎng)狀穿過腎動(dòng)脈外膜，在RDN手術(shù)中，特制的導(dǎo)管經(jīng)股動(dòng)脈置入并在血管造影下送入腎動(dòng)脈內(nèi)，選擇性損毀腎交感神經(jīng)（圖2）。此外，Martin等［29］提出RDN應(yīng)在清醒鎮(zhèn)靜麻醉下進(jìn)行，因?yàn)橄谶^程中患者可出現(xiàn)一過性腎絞痛。

圖3 Symplicity導(dǎo)管系統(tǒng)：可操縱射頻消融導(dǎo)管，控制臺(tái)提供阻抗、脈沖能量及射頻消融時(shí)間等反饋信息

2.1 射頻消融

RDN采用Seldinger技術(shù)選股動(dòng)脈入路逆行穿刺后造影檢查顯示全部血管解剖結(jié)構(gòu)（若存在腎衰竭此步可省略），再行腎動(dòng)脈造影后在路圖指引下將導(dǎo)管置于動(dòng)脈遠(yuǎn)端近分支處行射頻消融，通過血管造影確認(rèn)消融導(dǎo)管尖部位置，啟動(dòng)發(fā)生器，功率一般選擇5～8 W，阻抗下降溫度升高證明定位良好，在最靠近腎動(dòng)脈分叉處的消融部位消融120 s，后撤導(dǎo)管，消融部位間距至少5 mm，后撤過程中旋轉(zhuǎn)至少45°，重度消融以形成一螺旋排列的4～6個(gè)間斷的消融靶點(diǎn)，消融溫度 50℃左右（圖 3、4）［30-31］。

圖4 射頻消融模式圖

2.2 冷凍消融

RDN射頻治療中常致彌漫性腹痛，甚至致手術(shù)失敗。氬氦刀消融可明顯改善疼痛及射頻消融過程中的不適，且氬氦刀消融對(duì)血管內(nèi)皮的損傷較射頻消融更小。

Prochnau等［32］用15只綿羊?qū)δI交感神經(jīng)氬氦刀消融術(shù)的安全性及可行性進(jìn)行研究，Seldinger技術(shù)穿刺股動(dòng)脈，將冷凝導(dǎo)管導(dǎo)入腎動(dòng)脈，每側(cè)消融4處，溫度為-81℃，持續(xù)4 min，期間未見并發(fā)癥，術(shù)后免疫組化證實(shí)神經(jīng)軸索損傷明顯，認(rèn)為該技術(shù)安全有效。

2.3 化學(xué)消融

此外，另一種全新的腎交感神經(jīng)化學(xué)消融技術(shù)也已在近期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中獲得成功（圖5）。

圖5 改裝球囊導(dǎo)管在血管壁釋放長(zhǎng)春新堿模式圖

Egbelakin等［33］指出局部釋放神經(jīng)毒性藥物是RDN的備選方案，如長(zhǎng)春新堿。

Stefanadis等［34］采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)長(zhǎng)春新堿化學(xué)消融腎交感神經(jīng)的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)14頭3～5月齡長(zhǎng)白豬在全麻下用Seldinger方法經(jīng)股動(dòng)脈置入導(dǎo)管，并確定腎動(dòng)脈消融部位，使用特制的周圍環(huán)繞6個(gè)直徑25 μm側(cè)孔的導(dǎo)管對(duì)其一側(cè)腎動(dòng)脈進(jìn)行消融，長(zhǎng)春新堿濃度為25 mg/L，共注入4 ml，對(duì)側(cè)血管使用安慰劑（對(duì)照組），手術(shù)均成功，未見并發(fā)癥，28 d后處死取標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)春新堿組無損神經(jīng)數(shù)目顯著低于對(duì)照組 （8.6±3.4比11.7±3.1，P=0.01），認(rèn)為經(jīng)導(dǎo)管釋放長(zhǎng)春新堿可顯著損毀腎交感神經(jīng)。

2.4 其他

此外，尚有經(jīng)腹腔入路，于腎動(dòng)脈外膜面注射神經(jīng)毒性藥物損毀腎交感神經(jīng)，以避免損傷腎動(dòng)脈內(nèi)膜的消融方法正在研究中。

3 禁忌證

RDN目前的禁忌證包括：①腎動(dòng)脈解剖結(jié)構(gòu)不合適（直徑 <4 mm；長(zhǎng)度 <20 mm；肌纖維發(fā)育不良；顯著狹窄）；② dGFR<45 ml·min-1·1.73 m-2。正常血管變異如副腎動(dòng)脈及多支腎動(dòng)脈為相對(duì)禁忌證。

4 并發(fā)癥

Mahfoud等［35］報(bào)道其統(tǒng)計(jì)的RDN并發(fā)癥的發(fā)生率約為 2%（5/206）。

4.1 疼痛

由于對(duì)傳入感覺神經(jīng)纖維的損毀，RDN術(shù)中及術(shù)后常可出現(xiàn)疼痛。Doumas等［36］報(bào)道4例出現(xiàn)短暫、間歇及持續(xù)疼痛的患者，通過給予止痛劑及非甾體抗炎藥治愈。Simonetti等［37］報(bào)道1例RDN術(shù)后持續(xù)性腹痛（約12 h）患者，通過止痛藥獲得控制。有報(bào)道4例脅腹痛及腎區(qū)痛患者，止痛劑均可緩解［9］。 Krum 等［3］報(bào)道 45 例行 RDN 的患者中，1 例出現(xiàn)背痛。此外，Sapoval等［31］提出 RDN 過程疼痛明顯，應(yīng)使用麻醉及止痛劑，其發(fā)生與動(dòng)脈外膜受熱有關(guān)，多為深部腰痛，與腎動(dòng)脈夾層或擴(kuò)張患者的疼痛類似，主張射頻開始2 min前滴注麻醉藥物。

4.2 腎動(dòng)脈夾層

有報(bào)道153例RDN手術(shù)中，術(shù)后僅1例出現(xiàn)腎動(dòng)脈夾層。Mahfoud等［35］報(bào)道206例RDN手術(shù)中，也發(fā)生1例腎動(dòng)脈夾層。

4.3 假性動(dòng)脈瘤

有報(bào)道153例行RDN手術(shù)患者中，3例出現(xiàn)股動(dòng)脈穿刺點(diǎn)部位假性動(dòng)脈瘤伴血腫［9］。還有報(bào)道RDN術(shù)后52例中3例發(fā)生股動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤［10］。Krum等［3］報(bào)道RDN術(shù)后45例中1例出現(xiàn)股動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤。 等 報(bào)道 例 手術(shù)中，例出現(xiàn)股動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤。

4.4 心動(dòng)過緩

有報(bào)道52例行RDN手術(shù)患者中，7例出現(xiàn)術(shù)中一過性心動(dòng)過緩，部分需使用阿托品治療［10］。

4.5 腎動(dòng)脈狹窄

有報(bào)道153例行RDN患者中，1例術(shù)后6個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)腎動(dòng)脈狹窄需血管成形術(shù)治療，其余患者進(jìn)行磁共振血管造影、CT血管造影及多普勒彩色超聲檢查隨訪，未發(fā)現(xiàn)腎動(dòng)脈狹窄或畸形［9］。

4.6 其他

Krum等［3］研究的45例行RDN手術(shù)的患者中，圍手術(shù)期并發(fā)癥還包括1例術(shù)后低血壓，1例尿路感染，1例感覺異常。據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)資料，無腎功能損害并發(fā)癥的報(bào)道。

綜上所述，RDN較以前外科切除腎交感神經(jīng)有顯著優(yōu)勢(shì)，這使多種與交感神經(jīng)過度活化相關(guān)的疾病有了新的治療選擇。雖然，RDN還處于臨床應(yīng)用早期，但其在多種疾病的治療中顯示出有效性，尤其是頑固性高血壓，現(xiàn)有的研究已初步驗(yàn)證RDN的安全性及其潛在的應(yīng)用價(jià)值。

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