“硅替代”新藥創(chuàng)制研究進(jìn)展

葉婷婷，王秋巖，沈凌宏，曹 丹，吳慧麗，殷曉浦

(1. 杭州師范大學(xué)生命與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，浙江 杭州 310036；2. 杭州師范大學(xué)生物醫(yī)藥與健康研究中心，浙江 杭州 311121)

“硅替代”新藥創(chuàng)制研究進(jìn)展

葉婷婷1，王秋巖2，沈凌宏1，曹 丹2，吳慧麗2，殷曉浦2

(1. 杭州師范大學(xué)生命與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，浙江 杭州 310036；2. 杭州師范大學(xué)生物醫(yī)藥與健康研究中心，浙江 杭州 311121)

“硅替代”新藥創(chuàng)制即合成現(xiàn)有藥物的含硅結(jié)構(gòu)類似物.含硅藥物與其碳結(jié)構(gòu)類似物相比，具有獨(dú)特的理化性質(zhì)，并表現(xiàn)出特定的生物活性，如更強(qiáng)的藥效、更高的選擇性和更小的毒副作用.因此，對(duì)現(xiàn)有藥物進(jìn)行硅替代是設(shè)計(jì)、改造藥物的有效途徑.文章對(duì)各種硅替代藥物進(jìn)行了全面綜述.

硅替代；含硅藥物；藥物設(shè)計(jì)

“硅替代”新藥創(chuàng)制是指合成現(xiàn)有藥物的含硅結(jié)構(gòu)類似物.硅和碳有許多相似之處，它們是同屬第IV主族的元素，與其它元素原子都形成4個(gè)共價(jià)鍵.然而，這兩個(gè)元素也存在一些差異，由于原子大小、電負(fù)性、親脂性以及化學(xué)特性的不同(表1)，使得硅替代新藥具有許多優(yōu)異的性質(zhì)，如更強(qiáng)的藥效、更高的選擇性和更小的毒副作用[1-2].設(shè)計(jì)新型含硅藥物可以產(chǎn)生有效的生物活性，并作為新藥申請(qǐng)專利保護(hù)，為新藥研究提供了一條新途徑[3-5].

表1 C和Si原子性質(zhì)比較Tab. 1 Properties of carbon and silicon atoms

1 硅替代后藥效提高的藥物

含硅藥物比其碳結(jié)構(gòu)類似物的親脂性更高，從而影響藥物體內(nèi)代謝.親脂性高的硅替代藥物能顯著增加藥物分布容積，具有良好的組織滲透能力；還能增加表觀油水分配系數(shù)，增強(qiáng)藥物血腦屏障的通透性，進(jìn)而增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng).因此，硅替代藥物可以延長(zhǎng)藥效作用的持續(xù)時(shí)間進(jìn)而提高藥效.

1.1 硅-氯貝丁酯(Sila-Clofibrate)

氯貝丁酯(Clofibrate)為降血脂藥，是過氧化物酶體增生因子激活受體α(peroxisome pro-liferators-activated receptors α)的激動(dòng)劑，同時(shí)還具有抗炎作用[6-7].

用三甲基硅烷基團(tuán)替代氯貝丁酯苯氧基上氯原子，合成得到硅-氯貝丁酯(結(jié)構(gòu)式1).角叉菜膠(Carrageenan)具有明顯的誘發(fā)炎癥作用，可用于抗炎藥物的篩選和研究.Ziaee等[8]通過角叉菜膠誘發(fā)炎癥的空氣囊模型來分析氯貝丁酯和硅-氯貝丁酯的抗炎活性：在小鼠背部皮下注射無菌空氣形成空氣囊.將小鼠分為7組，每組7只，各給藥組通過強(qiáng)飼口服分別給予等量的氯貝丁酯和硅-氯貝丁酯(2.5，5，10 mg/kg)，對(duì)照組給予等量生理鹽水.給藥后1 h，在各組小鼠空氣囊中注射4 mL溶解在生理鹽水中的1%角叉菜膠.然后提取囊液，分析囊液中總白細(xì)胞量.表2顯示硅-氯貝丁酯給藥組的小鼠囊液中白細(xì)胞量明顯少于氯貝丁酯給藥組，這表明：硅-氯貝丁酯增加了親脂性，改善了藥效作用，抗炎效果得到了加強(qiáng).

結(jié)構(gòu)式1 硅-氯貝丁酯Structure 1 Sila-Clofibrate

表2 氯貝丁酯和硅-氯貝丁酯對(duì)小鼠囊液中白細(xì)胞量的影響

1.2 Karenitecin(BNP 1350)

結(jié)構(gòu)式2 Karenitecin (BNP 1350)Structure 2 Karenitecin (BNP 1350)

喜樹堿(Camptothecin)是一種細(xì)胞毒性喹啉類生物堿，能抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶，具有顯著抗腫瘤活性，為一種臨床上常用的抗癌藥物.然而，喜樹堿在臨床試驗(yàn)中有高度的藥物不良反應(yīng)特性[9-10].

喜樹堿類藥物已在臨床得到了廣泛應(yīng)用，但是由于生物利用度低，穩(wěn)定性差，不能用于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療.增加藥物的親脂性，將有助于這一問題的解決.基于這一設(shè)想，BioNumerik公司的研究人員合成了用

硅烷基取代喜樹堿7位碳原子的化合物Karenitecin(BNP 1350，結(jié)構(gòu)式2)[9].

Karenitecin 血漿穩(wěn)定性、抗癌活性較喜樹堿都有較大的改善，而且具有高度親脂性，使得藥物容易跨過血腦屏障.研究表明 Karenitecin 在治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤方面具有廣闊的前景.體外抑酶活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該產(chǎn)品具有廣譜抗腫瘤活性.利用該產(chǎn)品治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，大部分病人病情得到控制，而且耐受性良好[11].在對(duì)復(fù)發(fā)或難治性非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，43%的復(fù)發(fā)患者和50%的難治性患者的病情得到控制[12].該產(chǎn)品與抗腫瘤藥馬磷酰胺聯(lián)用時(shí)，對(duì)白血病Molt-4、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤D283、成神經(jīng)管腫瘤SK-N-SH等細(xì)胞株有協(xié)同增效的抗癌作用[13].目前，該產(chǎn)品與已上市的喜樹堿類藥物拓?fù)涮婵?Topotecan)聯(lián)合治療晚期上皮卵巢癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)以及口服給藥治療實(shí)體瘤和肺癌的Ⅰ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)在進(jìn)行.IC50是指細(xì)胞被抑制一半時(shí)抑制劑的濃度，可以用來衡量藥物抑制細(xì)胞的能力，該數(shù)值越低，藥物抑制作用越強(qiáng).研究人員對(duì)喜樹堿類藥物作用于人體卵巢癌細(xì)胞A2780的抑制作用(表3)進(jìn)行的研究表明，BNP 1350在治療人體卵巢癌方面效果較好[14-15].毒理學(xué)研究表明，Karenitecin具有可逆的中性白細(xì)胞減少和血小板減少的毒性，但沒有可累積的骨髓抑制毒性，也沒有喜樹

表3 喜樹堿類藥物對(duì)卵巢癌細(xì)胞A2780的抑制作用Tab. 3 The inhibition of camptothecins forovarian cancer cells

堿類化合物常見的嚴(yán)重的腹瀉反應(yīng)[14].

2 硅替代后選擇性提高的藥物

在藥物中引入硅基團(tuán)后，可影響含有某些官能團(tuán)(如—OH等)的藥物對(duì)受體的親和力.硅比碳的電負(fù)性小，因此硅醇的氫鍵鍵能更大.藥物的甲醇官能團(tuán)作為氫鍵供體，與該藥對(duì)受體的親和力有關(guān).若用硅醇官能團(tuán)替代藥物的甲醇官能團(tuán)，可增強(qiáng)藥物對(duì)受體的親和力，提高藥物作用的選擇性，即作用專一性強(qiáng)[16].同時(shí)，硅替代后的某些官能團(tuán)所能發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)也不相同，可能影響藥物在體內(nèi)的性質(zhì).

2.1 硅-文法拉辛(Sila-Venlafaxine)

結(jié)構(gòu)式3 硅-文法拉辛Structure 3 Sila-venlafaxine

文法拉辛(Venlafaxine)是一種抗抑郁藥，它是第一個(gè)去甲腎上腺素(noradrenaline)和5-羥色胺(serotonin)再攝取的雙重抑制劑.文法拉辛主要藥理機(jī)制為抑制神經(jīng)突觸前膜對(duì)5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺和去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)的活性，發(fā)揮抗抑郁作用，也可阻斷多巴胺(dopamine)的再攝取[17-18].

表4 文法拉辛和硅-文法拉辛對(duì)5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺再攝取的抑制作用Tab. 4 The inhibition of venlafaxine and sila-venlafaxinefor serotonin, noradrenaline and dopamine

通過合成得到硅-文法拉辛(結(jié)構(gòu)式3)， 其結(jié)構(gòu)中原文法拉辛的甲醇官能團(tuán)替代為硅醇官能團(tuán)，二者理化性質(zhì)非常相似.通過IC50值的分析來對(duì)比硅-文法拉辛和文法拉辛阻斷去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺再攝取的抑制作用(表4).結(jié)果表明，硅-文法拉辛對(duì)去甲腎上腺素和多巴胺再攝取的抑制作用有所增強(qiáng)，對(duì)5-羥色胺再攝取抑制作用明顯降低[19].硅-文法拉辛對(duì)去甲腎上腺素再攝取的抑制作用比對(duì)其他兩種神經(jīng)遞質(zhì)的抑制作用強(qiáng)約10倍.因此，硅-文法拉辛是選擇性的去甲腎上腺素再攝取抑制劑，比作為去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取的雙重抑制劑的文法拉辛，提高了藥物作用的選擇性.硅-文法拉辛由于硅原子的引入，增強(qiáng)了藥物對(duì)去甲腎上腺素的親和力，提高了作用的選擇性，增強(qiáng)作用的專一性，藥理作用發(fā)生了改變[20-21].

2.2 氟-硅-六氫地芬尼多(p-fluoro-hexahydro-sila-difenidol，pFHHSiD)

鹽酸地芬尼多(Difenidol)對(duì)痙攣的血管有擴(kuò)張作用，能調(diào)整前庭神經(jīng)的異常沖動(dòng)，抑制嘔吐中樞及改善眼球震顫，可用于眩暈、嘔吐的患者.地芬尼多只有輕度抗毒蕈堿型膽堿受體(muscarinic receptor，M受體)作用[22].

氟-硅-六氫地芬尼多(p-fluoro-hexahydro-sila-difenidol，pFHHSiD，結(jié)構(gòu)式 4)是硅替代藥物中很成功的例子，它是新型M受體阻斷藥，具有很好的利用價(jià)值[23-24].阻斷藥的pA2值是指能使激動(dòng)藥在提高一倍濃度后，仍產(chǎn)生原濃度作用強(qiáng)度時(shí)所需阻斷藥摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)值，常用以表示受體阻斷藥的作用強(qiáng)度，pA2值越大，藥物的阻斷作用越大.通過pA2值分析膽堿能M受體阻斷藥阿托品(Atropine)、哌侖西平(Pirenzepine)、pFHHSiD拮抗乳內(nèi)動(dòng)脈乙酰膽堿M受體的活性(表5)，結(jié)果表明，pFHHSiD對(duì)M受體有高度親和力，具有較強(qiáng)的拮抗M受體的活性[23].

結(jié)構(gòu)式4 氟-硅-地芬尼多Structure 4 p-Fluoro-sila-difenidol

表5 M受體阻斷藥阿托品、哌侖西平、氟-硅-六氫地芬尼多對(duì)乳內(nèi)動(dòng)脈乙酰膽堿M受體的拮抗活性

3 硅替代后降低毒性的藥物

大多數(shù)的毒理學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明含硅化合物的毒性較低，硅替代后的新藥提高了藥物的安全性[25].

氟哌啶醇(haloperidol)是一種抗精神病藥，通過阻斷多巴胺D2受體發(fā)揮作用.多巴胺功能亢進(jìn)與妄想、幻覺和思維障礙等精神病癥狀相關(guān).

Tacke等[26-28]用硅替代了氟哌啶醇哌啶環(huán)上的碳，合成得到硅-氟哌啶醇.氟哌啶醇和其類似物硅-氟哌啶醇對(duì)重組人多巴胺D2受體的親和力分析表明，硅-氟哌啶醇比氟哌啶醇的親和力強(qiáng)約5倍，這是由于硅醇的氫鍵鍵能增大導(dǎo)致的，其對(duì)藥理作用的影響目前還不清楚.

除了親和力增強(qiáng)，體內(nèi)代謝研究表明，硅-氟哌啶醇與氟哌啶醇的代謝途徑不同，從而避免了氟哌啶醇有毒副作用的代謝物產(chǎn)生，因此硅替代后該藥明顯降低了毒副作用[29-30].研究人員通過電噴霧質(zhì)譜(ESI-MS)分析研究出藥物代謝過程(圖1，圖2).氟哌啶醇的吡啶代謝產(chǎn)物有嚴(yán)重的神經(jīng)毒性，可能產(chǎn)生類似于帕金森癥的副作用.然而由于Si—O化學(xué)鍵的鍵能比C—O鍵的鍵能大以及Si=C鍵在生理?xiàng)l件下很不穩(wěn)定，硅基吡啶代謝物不會(huì)產(chǎn)生.硅-氟哌啶醇在C—N位經(jīng)過氧化還原反應(yīng)形成代謝中間體，進(jìn)而開環(huán)最終形成了代謝產(chǎn)物硅二醇[30].硅替代藥物不同的代謝路徑減少藥物毒副產(chǎn)物的生成，從而降低藥物毒性，為新藥的研究提供了一種思路.

圖1 氟哌啶醇的代謝過程Fig. 1 Metabolic process of haloperidol

圖2 硅-氟哌啶醇的代謝過程Fig. 2 Metabolic process of sila-haloperidol

4 通過硅替代設(shè)計(jì)的新藥

硅比碳穩(wěn)定，硅替代新藥中引入的硅基對(duì)化合物的活性基團(tuán)起保護(hù)作用，有提高藥物的穩(wěn)定性和延長(zhǎng)藥效等優(yōu)勢(shì)，因此硅替代為新藥開發(fā)提供了新思路，并且應(yīng)用于藥物設(shè)計(jì)[31].

4.1 氟硅唑(Flusilazole)和氟硅菊酯(Silafluofen)

氟硅唑(Flusilazole，結(jié)構(gòu)式5)是一種市場(chǎng)上廣泛使用的農(nóng)用殺菌劑，性質(zhì)穩(wěn)定，對(duì)哺乳動(dòng)物和魚等水生生物毒性低.氟硅唑潛在的功效已被應(yīng)用于人體，臨床和毒理學(xué)試驗(yàn)證明了該化合物自身無毒性[32].

氟硅菊酯(Silafluofen，結(jié)構(gòu)式6)是廣泛應(yīng)用的農(nóng)用殺蟲劑，其殺蟲譜廣，對(duì)哺乳動(dòng)物和魚類低毒，還具有高效、低殘留、性質(zhì)穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn).氟硅菊酯急性經(jīng)口、皮LD50(大鼠)>5 000 mg/kg；吸入LC50(大鼠/4 h)>6 610 mg/L；其性質(zhì)穩(wěn)定，常溫儲(chǔ)藏兩年，在堿性條件下不易分解[33].繆康等[34]研究了氟硅菊酯等農(nóng)藥對(duì)秧田灰飛虱的防治效果.灰飛虱是主要的水稻害蟲之一，由于長(zhǎng)期、單一、大規(guī)模地使用防治農(nóng)藥如毒死蜱，灰飛虱已經(jīng)產(chǎn)生了抗藥性.擬除蟲菊酯類醚菊酯和氟硅菊酯都是神經(jīng)毒劑，毒副作用極低.田間殺蟲實(shí)驗(yàn)表明：二者的防治效果顯著好于毒死蜱，具有速效性好、持效期長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)；在相同用量下，氟硅菊酯較醚菊酯的防治效果更好、持效期更長(zhǎng).

結(jié)構(gòu)式5 氟硅唑Structure 5 Flusilazole

結(jié)構(gòu)式6 氟硅菊酯Structure 6 Silafluofen

在目前高毒農(nóng)藥危害嚴(yán)重、常規(guī)藥劑已經(jīng)產(chǎn)生嚴(yán)重抗性等諸多情況下，氟硅唑和氟硅菊酯等低毒硅替代農(nóng)藥的應(yīng)用可大大減少高毒農(nóng)藥在農(nóng)業(yè)上的使用，減輕對(duì)人體健康和生態(tài)環(huán)境的影響，近年來已取得了較大的成功.

4.2 硅醇類

酰胺類和酯類在水解酶如蛋白酶的作用下形成具有兩個(gè)羥基的四面體中間體，進(jìn)而分別水解成羧酸和胺類物質(zhì)，以及羧酸和醇類物質(zhì).抑制這一類水解酶的作用，從而起到治療作用是藥物設(shè)計(jì)的有效途徑.硅原子替代四面體中間體中不穩(wěn)定的碳原子后，該四面體中間體就可以成為穩(wěn)定的化合物而不被進(jìn)一步水解.硅二醇(Silandiol)和硅三醇(Silantriol)就是此類穩(wěn)定的四面體中間體，是酰胺類和酯類化合物水解中間體的類似物.硅二醇和硅三醇與蛋白酶結(jié)合后可以抑制水解作用，作為蛋白酶抑制劑[35-36]類的藥物發(fā)揮療效.

目前，已得到幾種酶的硅二醇抑制劑，有較強(qiáng)的療效.含硅二醇結(jié)構(gòu)的化合物(結(jié)構(gòu)式7)可以很好地抑制人類免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶的活性，其酶親和活性濃度Ki值為2.7 nmol/L，半數(shù)抑制濃度IC50為14 nmol/L，將會(huì)成為用于治療艾滋病(AIDS)的一種新藥[37].硅三醇化合物(結(jié)構(gòu)式8)也可以作為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，并且其毒性很低，對(duì)ACE酶的IC50值為121 μmol/L[38].

結(jié)構(gòu)式7 硅二醇結(jié)構(gòu)的化合物Structure 7 Silandiol compound

結(jié)構(gòu)式8 硅三醇結(jié)構(gòu)的化合物Structure 8 Silantriol compound

5 展 望

增強(qiáng)藥物療效、提高藥物作用專一性、提高藥物安全性是藥物研究中亟待解決的重要課題.硅替代后的藥物由于其優(yōu)良的特性，為藥物設(shè)計(jì)提供了很好的思路，研究人員已經(jīng)通過對(duì)藥物芳基核心結(jié)構(gòu)修飾以及用硅烷基或含硅基團(tuán)如硅醇替代等途徑，設(shè)計(jì)了藥效強(qiáng)、專一性高且毒副作用小的新型含硅藥物，同時(shí)進(jìn)行了含硅藥物在藥理及毒理學(xué)等方面的研究.雖然硅替代新藥創(chuàng)制的研究還處于起步階段，還有很多問題如合成含硅藥物的技術(shù)、反應(yīng)路線、制備成本、成鍵穩(wěn)定性等問題有待解決，但是前景十分廣闊，硅替代新藥創(chuàng)制已經(jīng)逐漸成為現(xiàn)代醫(yī)藥領(lǐng)域中很有前途、極為活躍的研究領(lǐng)域.

[1] Bains W, Tacke R. Silicon chemistry as a novel source of chemical diversity in drug design[J]. Current Opinion in Drug Discovery & Development,2003,6(4):526-543.

[2] Mills J S, Showell G A. Exploitation of silicon medicinal chemistry in drug discovery[J]. Expert Opinion on Investigational Drugs,2004,13(9):1149-1157.

[3] Shimizu M, Hiyama T. Silicon-bridged biaryls: molecular design, new synthesis, and luminescence control[J]. Synlett,2012,23(7):973-989.

[4] Showell G A, Mills J S. Chemistry challenges in lead optimization: silicon isosteres in drug discovery[J]. Drug Discovery Today,2003,8(12):551-556.

[5] Tacke R, Metz S. Odorant design based on the carbon/silicon switch strategy[J]. Chemistry & Biodiversity,2008,5(6):920-941.

[6] Brown J D, Plutzky J. Peroxisome proliferator-activated receptors as transcriptional nodal points and therapeutic targets[J]. Circulation,2007,115(4):518-533.

[7] Tziomalos K, Athyros V G, Karagiannis A,etal. Anti-inflammatory effects of fibrates: an overview[J]. Current Medicinal Chemistry,2009,16(6):676-684.

[8] Ziaee M, Samini M, Bolourtchian M,etal. Synthesis of a novel siliconized analog of clofibrate (silafibrate) and comparison of their anti-inflammatory activities[J]. Iran J Pharm Res,2011,11(1):91-95.

[9] 宋云龍,張萬年,季海濤,等.DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I結(jié)構(gòu)、功能及喜樹堿類抗癌藥物研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2002,37(9):646-650.

[10] 黃敏,丁健.拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志,2007,16(13):990-1000.

[11] Munster P N, Daud A I. Preclinical and clinical activity of the topoisomerase I inhibitor, karenitecin, in melanoma[J]. Expert Opinion on Investigational Drugs,2011,20(11):1565-1574.

[12] Miller A A, Herndon J E, Gu L,etal. Phase II trial of karenitecin in patients with relapsed or refractory non-small cell lung cancer(CALGB 30004)[J]. Lung Cancer,2005,48(3):399-407.

[13] Grossman S A, Carson K A, Phuphanich S,etal. Phase I and pharmacokinetic study of karenitecin in patients with recurrent malignant gliomas[J]. Neuro-Oncology,2008,10(4):608-616.

[14] Hattum A H, Schlüper H M M, Hausheer F H,etal. Novel camptothecin derivative BNP1350 in experimental human ovarian cancer: determination of efficacy and possible mechanisms of resistance[J]. International Journal of Cancer,2002,100(1):22-29.

[15] Kavanagh J J, Sill M W, Ramirez P T,etal. Phase II multicenter open-label study of karenitecin in previously treated epithelial ovarian and primary peritoneal cancer: a gynecologic oncology group study[J]. International Journal of Gynecological Cancer,2008,18(3):460-464.

[16] Tossell J A, Sahai N. Calculating the acidity of silanols and related oxyacids in aqueous solution[J]. Geochimica et Cosmochimica Acta,2000,64(24):4097-4113.

[17] Pooni P K, Showell G A. Silicon switches of marketed drugs[J]. Mini Reviews in Medicinal Chemistry,2006,6(10):1169-1177.

[18] 趙蓉,黃璐,耿海明.抗抑郁藥鹽酸文法拉辛的研究進(jìn)展[J].廣東化工,2009,36(12):98-99.

[19] Daiss J O, Burschka C, Mills J S,etal. Sila-venlafaxine, a sila-analogue of the serotonin/noradrenaline reuptake inhibitor venlafaxine: synthesis, crystal structure analysis, and pharmacological characterization[J]. Organometallics,2006,25(5):1188-1198.

[20] Warneck J B, Cheng F H M, Barnes M J,etal. Action ofR-sila-venlafaxine and reboxetine to antagonize cisplatin-induced acute and delayed emesis in the ferret[J]. Toxicology and Applied Pharmacology,2008,232(3):369-375.

[21] Daiβ J O, Burschka C, Mills J S,etal. Synthesis, crystal structure analysis, and pharmacological characterization of desmethoxy-sila-venlafaxine, a derivative of the serotonin/noradrenaline reuptake inhibitor sila-venlafaxine[J]. Journal of Organometallic Chemistry,2006,691(17):3589-3595.

[22] 孫弋陽,余輝.誤服鹽酸地芬尼多中毒1例[J]. Ment Retard Dev Disabil Res Rev,2002,8(2):61-65.

[24] Stoll C, Eltze M, Lambrecht G,etal. Functional characterization of muscarinic autoreceptors in rat and human neocortex[J]. J Neurochem,2009,110(3):837-847.

[25] 劉曉梅,廖仁安,謝慶蘭.生物有機(jī)硅化合物研究新進(jìn)展[J].有機(jī)化學(xué),1998,18:397-402.

[26] Tacke R, Heinrich T, Bertermann R,etal. Sila-haloperidol: a silicon analogue of the Dopamine (D2) receptor antagonist haloperidol [J]. Organometallics,2004,23(19):4468-4477.

[27] Tacke R, Nguyen B, Burschka C,etal. Sila-trifluperidol, a silicon analogue of the Dopamine (D2) receptor antagonist trifluperidol: synthesis and pharmacological characterization[J]. Organometallics,2010,29(7):1652-1660.

[28] Tacke R, Popp F, Müller B,etal. Sila-haloperidol, a silicon analogue of the Dopamine(D2) receptor antagonist haloperidol: synthesis, pharmacological properties, and metabolic fate[J]. ChemMedChem,2007,3(1):152-164.

[29] Englebienne P, Hoonacker A V, Herst C V. The place of the bioisosteric sila-substitution in drug design[J]. Drug Design Reviews-Online,2005,2(6):467-483.

[30] Johansson T, Weidolf L, Popp F,etal.InVitrometabolism of haloperidol and sila-haloperidol: new metabolic pathways resulting from carbon/silicon exchange[J]. Drug Metabolism and Disposition,2010,38(1):73-83.

[31] 孫小星,郭紅霞,梁英華,等.有機(jī)硅化合物應(yīng)用進(jìn)展[J].化工生產(chǎn)與技術(shù),2007,14(2):51-54.

[32] Farag A T, Ibrahim H H. Developmental toxic effects of antifungal flusilazole administered by gavage to mice[J]. Birth Defects Research Part B: Developmental and Reproductive Toxicology,2007,80(1):12-17.

[33] 叢杉,沈德隆,孫娜波,等.廣譜殺蟲殺螨劑氟硅菊酯的合成綜述[J].現(xiàn)代農(nóng)藥,2007,6(1):8-11.

[34] 繆康,束兆林,趙來成,等.醚菊酯和氟硅菊酯對(duì)秧田灰飛虱的防治效果[J].江蘇農(nóng)業(yè)科學(xué),2009(6):176-177.

[35] Wilson S O, Tran N T, Franz A K. NMR and X-ray studies of hydrogen bonding for amide-containing silanediols[J]. Organometallics,2012,31(19):6715-6718.

[36] Sieburth S M N, Chen C A. Silanediol protease inhibitors: from conception to validation[J]. European Journal of Organic Chemistry,2006,2006(2):311-322.

[37] Juers D H, Kim J, Matthews B W,etal. Structural analysis of silanediols as transition-state-analogue inhibitors of the benchmark metalloprotease thermolysin[J]. Biochemistry,2005,44(50):16524-16528.

[38] Blunder M, Hurkes N, Spirk S,etal. Silanetriols asinvitroinhibitors for AChE[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2011,21(1):363-365.

Progressonthe“SiliconSubstitution”ofDrugs

YE Tingting1,Wang Qiuyan2, SHEN Linghong1,CAO Dan2，WU Huili2，YIN Xiaopu2

(1. College of Life and Enviromental Sciences, Hangzhou Normal University, Hangzhou 310036, China; 2. Research Center of Biomedicine and Health, Hangzhou Normal University, Hangzhou 311121, China)

“Silicon substitution” of drugs is to synthesize silicon-containing analogs of the known drugs. Compared with the all-carbon counterparts, silicon-containing drugs have specific features, such as better curative effects, higher selectivity, less toxicity and side effects. Silicon substitution of drugs is a practical approach for drug design and innovation. This paper reviewed all kinds of silicon substitution of drugs.

silicon substitution; silicon-containing drug; drug design

2013-01-16

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(21006018);杭州市科技局項(xiàng)目(20092113A03，20101131N03).

殷曉浦(1980—)，男，助理研究員，博士，主要從事生物催化研究.E-mail:yinxp@hznu.edu.cn

10.3969/j.issn.1674-232X.2013.06.015

R914.2

A

1674-232X(2013)06-0555-07