阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展

程青格(綜述) ， 徐 平(審校 ) ，龔其海

(1.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，貴州 遵義 563099；2.河南省濮陽市安陽地區(qū)醫(yī)院，河南 安陽 455000；3.遵義醫(yī)學(xué)院 藥理學(xué)教研室，貴州 遵義 563099)

·綜述·

阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展

程青格1，2(綜述) ， 徐 平1(審校 ) ，龔其海3

(1.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，貴州 遵義 563099；2.河南省濮陽市安陽地區(qū)醫(yī)院，河南 安陽 455000；3.遵義醫(yī)學(xué)院 藥理學(xué)教研室，貴州 遵義 563099)

阿爾茨海默?。话l(fā)病機(jī)制；治療進(jìn)展

阿爾茨海默氏病(Alzheimer’S disease，AD)又稱老年性癡呆，是老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，是癡呆最常見的病因，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在老齡人口中，占癡呆人數(shù)的50%～60%[1]。主要病理基礎(chǔ)是大腦萎縮，主要病理特點(diǎn)是老年斑，神經(jīng)纖維纏結(jié)和廣泛的海馬神經(jīng)元缺失。在臨床上，以近記憶功能障礙為早期及突出表現(xiàn)，包括語言、記憶、認(rèn)知、推理、內(nèi)省力、定向力、判斷等多種功能障礙，進(jìn)而影響日常生活能力、工作及社交能力[2]。老年癡呆現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將其分成阿爾茨海默氏病、血管性癡呆、混合性癡呆及其他癡呆。其中最為常見的兩種類型是阿爾茨海默氏病和血管性癡呆[3]。阿爾茨海默病發(fā)病隱匿，我們應(yīng)積極發(fā)現(xiàn)疾病，阻止病情的發(fā)展?，F(xiàn)就有關(guān)阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制最新研究進(jìn)展及治療策略進(jìn)行綜述。

1 阿爾茨海默病(AD)發(fā)病機(jī)制

目前對阿爾茨海默病的發(fā)病原因及發(fā)生機(jī)制尚不十分明確，現(xiàn)將對目前比較公認(rèn)的阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制概述如下。

1.2 Tau蛋白過磷酸化機(jī)制[8]微管與tau蛋白相互作用的調(diào)節(jié)主要是tau蛋白磷酸化，tau蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)的形成和軸突的傳導(dǎo)中起著關(guān)鍵作用。在病理情況下，tau蛋白產(chǎn)生異常過度磷酸化，導(dǎo)致形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFT)，引起神經(jīng)元末端的樹突和軸突產(chǎn)生萎縮的原因是微管的異常扭曲使其輸運(yùn)營養(yǎng)物質(zhì)異常。tau蛋白異常磷酸化促進(jìn)AD的發(fā)生。

1.3 基因突變機(jī)制 流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)老年性癡呆患者的一級親屬發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高。目前已發(fā)現(xiàn)以下基因突變與老年性癡呆發(fā)病關(guān)系密切：第1 號染色體上的早老素(PS-2)基因，第14 號染色體上的早老素(PS-1)基因，第19 號染色體上的載脂蛋白E (ApoE) 基因及第21 號染色體上的βAPP(淀粉樣前體蛋白)基因[9]， 1號染色體上PS-2基因突變及14號染色體上的PS-1基因，21號染色體上βAPP基因突變導(dǎo)致了50%～80%的阿爾茨海默病。19號染色體上的載脂蛋白E可以促進(jìn)Aβ的形成，降低Aβ清除，使乙酰膽堿合成減少和促進(jìn)tau蛋白高度磷酸化[10]。同時(shí)研究證明載脂蛋白E4是老年性癡呆發(fā)病的危險(xiǎn)因素[11]。

1.4 膽堿能神經(jīng)元損傷機(jī)制 在阿爾茨海默病的發(fā)病過程中，膽堿能神經(jīng)元丟失呈進(jìn)行性，阿爾茨海默病患者通過生化檢測不但發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元中煙堿型乙酰膽堿酯酶受體減少，而且膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶、乙酰膽堿、乙酰膽堿酯酶的活性也明顯減少[ 12]。阿爾茨海默病神經(jīng)元的凋亡，主要發(fā)生在膽堿能神經(jīng)元，從導(dǎo)致患者記憶功能減退，定向力喪失，個(gè)性改變。

1. 5 興奮性氨基酸毒性機(jī)制[9]谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，參與老年性癡呆發(fā)病機(jī)制可能與谷氨酸的興奮作用有關(guān)，Na+、Cl-離子和H2O內(nèi)流，從而引起細(xì)胞破裂溶解；膜電位依賴式谷氨酸受體被激活后，使Ca2 +大量內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2 +超負(fù)荷，破壞細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)，使神經(jīng)元死亡。

1. 6 神經(jīng)細(xì)胞鈣平衡失調(diào)機(jī)制 流行病學(xué)和病理學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，老年性癡呆與腦血管鈣代謝失衡有密切的關(guān)系。如果細(xì)胞內(nèi)鈣離子過量，或鈣離子濃度過高可以使鈣反應(yīng)異常運(yùn)行，ATP消耗，由此導(dǎo)致自由基產(chǎn)生，引起細(xì)胞凋亡[13]。

1.7 高膽固醇機(jī)制 低膽固醇和低脂肪飲食可以顯著減低阿爾茨海默病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。楊曉帆等[14]研究證明高脂血癥是老年性癡呆發(fā)生的高危因素，在老年性癡呆的整個(gè)發(fā)病過程中膽固醇起著關(guān)鍵的作用。血清中的脂肪和膽固醇含量的異常增高是老年性癡呆發(fā)病的危險(xiǎn)因素[15]。血清總膽固醇含量與阿爾茨海默病和輕度認(rèn)知損害發(fā)病率呈正相關(guān)[ 16]。

1.8 中醫(yī) 老年性癡呆, 是“因老而衰”，是臟腑功能衰減而導(dǎo)致的老年性疾病，依據(jù)臨床表現(xiàn)屬于呆病，病變部位在大腦組織。本病主要和臟腑功能紊亂、氣血運(yùn)行異常關(guān)系密切，尤其是氣血不足和神失所養(yǎng)為其發(fā)生發(fā)展之本，而痰阻血瘀為其標(biāo)[17]。按病因病機(jī)可分為腎精衰竭型、肝腎陰虛型、痰滯淤阻型等[18]。中醫(yī)認(rèn)為老年性癡呆的發(fā)病，是年老體弱，多責(zé)之于脾腎，腦髓空虛。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腦具有“髓之?！?、“元神之府”等特點(diǎn)。脾、腎先后虧虛為老年性癡呆發(fā)病之根本，腎主智，腎虛則智力不足，精來源于腎，精血無緣，年老易衰而神昏智弱，表情呆滯，苔白脈濡形成了老年性癡呆[19 ]，瘀阻、痰滯為發(fā)病主要因素。

2 阿爾茨海默病的治療策略

研究者在研究AD 的發(fā)病機(jī)制和探索相應(yīng)的治療方案方面已經(jīng)取得了很大的進(jìn)步，很多方法在預(yù)防及治療AD 有比較好的防治效果。

2.1 改善中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物 針對改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物，AD患者膽堿功能缺乏的癥狀發(fā)生最早，提高膽堿能神經(jīng)功能是目前治療AD的主要研究方向，乙酰膽堿酯酶抑制劑仍然是目前的研究重點(diǎn)[20]。流行病學(xué)調(diào)查顯示接受膽堿酯酶抑制劑治療后50%老年性癡呆患者認(rèn)知功能可以平穩(wěn)1年以上[21]。目前臨床上常用的有多奈哌齊、他克林、石杉堿甲(哈伯因)等。此類藥物可提高AD患者早期認(rèn)知功能。然而，也有研究指出AChE抑制劑應(yīng)用均為短效臨床研究的藥物，缺乏長期療效的分析，病人的壽命是否可以延長還不確定，仍然需要進(jìn)一步研究[22]。

2.2 抗炎藥物 當(dāng)β一淀粉樣蛋白異常增加時(shí)，形成淀粉樣蛋白斑塊，后者誘發(fā)炎癥，表現(xiàn)AD[23]。據(jù)研究表明經(jīng)常服用非甾體類消炎藥(NSAIDS)老人患老年性癡呆率明顯降低[24]。

2.3 調(diào)節(jié)谷氨酸水平的藥物 FDA第一個(gè)批準(zhǔn)的治療中、重度老年性癡呆的藥物是鹽酸美金剛[25]，是N-甲基-D-天門冬氟酸(NMDA)受體阻滯劑。研究證明，老年性癡呆動(dòng)物給予美金剛治療可提高動(dòng)物的記憶功能及突觸可塑性[26]， 它可阻止超量谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)傳遞造成的興奮性毒性，達(dá)到保護(hù)神經(jīng)元的作用。

2.4 鈣離子拮抗劑 阿爾茨海默病患者膽堿能神經(jīng)元的死亡和鈣離子激活釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)的作用關(guān)系密切，鈣拮抗劑可以抑制大量Ca2+內(nèi)流，抑制Ca2+的超載，減輕血管的張力，有利于保持組織的活力及對神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用。例如尼莫地平有促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生和擴(kuò)張腦血管、清除自由基、抗脂質(zhì)過氧化等作用[27]。

2.5 降膽固醇藥物 研究證實(shí)，高膽固醇是腦血管疾病發(fā)病的高危因素，降脂藥物已被普遍應(yīng)用于腦血管病的防治，他汀類降脂藥物可以降低老年性癡呆患者β淀粉樣蛋白在大腦組織的沉積，從而延緩老年性癡呆的發(fā)病歷程[14]。臨床應(yīng)用的主要有阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀等。研究表明，阿托伐他汀降低血清膽固醇水平，抑制輕中度AD癡呆癥狀及行為學(xué)的變化[ 28 ]。

2.6 抗氧化藥物 維生素E、銀杏葉制劑、內(nèi)源性抗氧化激素褪黑激素、雌激素等抗氧化藥物通過阻止神經(jīng)細(xì)胞的退化，抑制活性氧或者清除活性氧的形成從而達(dá)到治療目的。臨床研究證實(shí)，雌激素替代療法可以改善AD患者的學(xué)習(xí)、記憶功能，降低AD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)性或延緩AD的發(fā)生，其機(jī)制可能是減輕Aβ的沉積、神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)再生及抗氧化等作用有關(guān)[29]。

2.7 腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF) BDNF具有神經(jīng)保護(hù)作用，BDNF不僅能促進(jìn)發(fā)育期神經(jīng)元生長、分化，還在成年期的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中調(diào)節(jié)突觸傳遞和突觸可塑性，改善癡呆病人的認(rèn)知能力[30]。BDNF 可對抗Aβ產(chǎn)生的神經(jīng)毒性，且呈劑量依賴關(guān)系[31]。

2.8 Aβ免疫治療 Aβ疫苗是經(jīng)主動(dòng)免疫和被動(dòng)免疫，阻止Aβ神經(jīng)毒性聚合物形成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明經(jīng)Aβ的免疫治療可以抑制或除去大腦中Aβ的沉積，使動(dòng)物認(rèn)知功能得到提高[32-33]。Schenk等首次在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物上免疫接種Aβ疫苗并且獲得了一定的治療效果，他們的研究為治療AD提供了新的途徑[34]。防止Aβ沉積、清除已沉積的Aβ成為治療AD的關(guān)鍵問題之一。我們相信不久在老年性癡呆免疫治療方面一定會(huì)有突破性進(jìn)展。

2.9 神經(jīng)干細(xì)胞 神經(jīng)干細(xì)胞治療是阿爾茨海默病的一個(gè)潛在的治療方法。在成年期由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)干細(xì)胞等前體細(xì)胞的存在，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)疾病時(shí)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞可以增殖、分化成相應(yīng)的細(xì)胞以改善病變組織及提升機(jī)體功能[35]。此重要發(fā)現(xiàn)改變了 “神經(jīng)細(xì)胞不能再生”的理論，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療帶來了新的曙光[35]。目前尋求激活內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞藥物或方法從而促進(jìn)神經(jīng)的發(fā)生，以治療神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病尤其是阿爾茨海默病，已成為科學(xué)家研究的熱點(diǎn)問題[36]。

2.10 中醫(yī)治療 老年性癡呆是一種全身性疾病，必須綜合施治、整體調(diào)理。中藥治療跟據(jù)中醫(yī)理論，從辨證論治，整體調(diào)節(jié)，標(biāo)本兼治，并且中藥可以發(fā)揮多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的綜合治療效應(yīng)，毒副作用小或無毒副作用，適合長期服用，因此中醫(yī)中藥治療老年性癡呆的前景會(huì)越來越好。張同芝等[37]報(bào)道中醫(yī)藥治療通過多靶點(diǎn)作用治療AD的研究取得較大成果，其作用機(jī)制主要包括調(diào)節(jié)膽堿能系統(tǒng)，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，抗氧化作用等，從而改善老年癡呆的學(xué)習(xí)記憶能力。研究調(diào)心方(由黨參、桂枝、茯苓、遠(yuǎn)志、石菖蒲等組成)治療老年性癡呆原理[38]，認(rèn)為調(diào)心方可能是通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)、抑制神經(jīng)元凋亡和損傷、調(diào)節(jié)與凋亡相關(guān)基因啟動(dòng)和表達(dá)、影響Aβ及過度磷酸化tau蛋白來治療老年性癡呆。

隨著老年性癡呆的研究深入，天然藥物及其提取物中有效成分對老年性癡呆患者的預(yù)防和治療作用受到重視，目前的研究證明銀杏葉提取物、遠(yuǎn)志皂苷、人參皂苷等許多天然藥物治療老年癡呆的具有良好療效[39]。銀杏葉提取物具有清除氧自由基、抗氧化、改善腦功能等作用[40]，可以提高患者的記憶能力，改善患者的腦血流量[41]。遠(yuǎn)志皂苷是益智中藥遠(yuǎn)志有效成分，具有抑制氧化、抗衰老及治療AD的作用，使患者學(xué)習(xí)記憶功能得到明顯恢復(fù)[39,42]。人參皂苷Rg1可以增強(qiáng)Tau蛋白的去磷酸化，從而使Tau蛋白過度磷酸化受到抑制[43]。從葡萄籽和虎杖中提取的多酚化合物白藜蘆醇，具備抗炎癥反應(yīng)、抗氧化、抗凋亡等作用[44]。白藜蘆醇有神經(jīng)保護(hù)作用，可以防治AD的發(fā)生[45-46]。

3 展望

阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前臨床上無特效治療方法，國內(nèi)外均處在探索階段。詳細(xì)分析AD的發(fā)病機(jī)制，尋找特異的敏感的生物學(xué)標(biāo)志，運(yùn)用多種手段防治AD，對于以后AD的治療具有深遠(yuǎn)的意義。對阿爾茨海默病的早期確診和早期防治目前依然值得進(jìn)一步深入研究。在對老年性癡呆發(fā)病機(jī)制深入認(rèn)識的條件下，研究如何利用中藥多途徑、多靶點(diǎn)、多層次的整體調(diào)節(jié)作用，充分發(fā)揮我國中藥藥理學(xué)的優(yōu)勢，從多方面研究中醫(yī)中藥的作用機(jī)理，尋找治療阿爾茨海默病的有效藥物，是今后醫(yī)學(xué)工作者共同努力探索的方向。

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[收稿2013-08-20;修回2013-10-03]

(編輯：王福軍)

貴州省科技廳社發(fā)攻關(guān)項(xiàng)目(NO：黔科合SY字[2010]3074)。

徐平,男，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：神經(jīng)病學(xué)，E-mail:xuping527@vip.sina.com。

R749.1

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1000-2715(2013)06-0586-04