有機(jī)光熱轉(zhuǎn)換納米材料的研究進(jìn)展

張紅衛(wèi)，孔 斌，方時(shí)超，張 晨，周治國，楊仕平

(上海師范大學(xué)生命與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，上海200234)

0 引言

癌癥已經(jīng)取代心臟疾病成為全球死亡的首要原因［1－2］．根據(jù)世界癌癥報(bào)告，在2008年約760萬人死于癌癥，到2020年，癌癥發(fā)病率可能會(huì)進(jìn)一步增加至50%，增加15萬新發(fā)病例．目前臨床上的癌癥療法是有限的放療、化療等手術(shù)．但這些方法承擔(dān)著殺死正常細(xì)胞，破壞免疫系統(tǒng)，增加第二癌癥發(fā)病率的風(fēng)險(xiǎn)［3－5］．光熱治療是一種新興的用于治療癌癥的高選擇性和微創(chuàng)技術(shù)［6］．其治療作用只發(fā)生在腫瘤部位，通過光熱治療(PTT)試劑積累和局部近紅外(NIR)的激光照射，有效避免了上述風(fēng)險(xiǎn)．這種技術(shù)與傳統(tǒng)的技術(shù)相比，還具有其他一些潛在的優(yōu)勢，包括過程簡便、恢復(fù)快、并發(fā)癥少、住院時(shí)間短［7］．

腫瘤光熱治療，最近幾年越來越為研究者所青睞，這是因?yàn)楣鉄嶂委煾咝В鉄嶂委?，大部分都得借助光熱試劑這一介質(zhì)．研究者發(fā)現(xiàn)很多材料在近紅外有很好的吸收，并且能很好的將近紅外光的能量轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮埽涔鉄嵩硎?材料吸收光子后，一部分能量以光子的形式釋放出去，一部分則轉(zhuǎn)變?yōu)椴牧献陨淼臒崮?，以熱量的形式釋放出去，故而，材料在近紅外有吸收，不一定就是理想的光熱試劑，這就需要材料自身有較理想的光熱轉(zhuǎn)換效率．其次，光熱試劑本身必須具有良好的生物相容性，以及無毒副作用．光熱試劑，人們研究較多的主要有金屬基材料，碳基材料以及有機(jī)材料．這些材料大部分都有良好的光熱轉(zhuǎn)換效率，但一部分又存在著不足．

當(dāng)前可用的光熱治療試劑主要集中在以金、銀、鈀為基礎(chǔ)的新型金屬納米粒子［8］，以銅為基礎(chǔ)的半導(dǎo)體納米粒子［9］，碳基納米材料［10］和有機(jī)聚合物［11］．雖然能夠有效治療癌癥，但這些藥物尚未達(dá)到臨床實(shí)施，因?yàn)槠溟L期安全性受到極大的關(guān)注．例如，金屬納米粒子的生物代謝差，與金屬本身安全相關(guān)的問題，而碳基納米材料已被證明能夠誘使許多毒性反應(yīng)，例如氧化應(yīng)激和肺部發(fā)炎［12］．開發(fā)由在生物體中天然存在的物質(zhì)組成的光熱治療試劑，對其體內(nèi)應(yīng)用，將是非常有益的，因?yàn)樗梢杂行У乇苊猱愇镌诨颊唧w內(nèi)長期保留引起的嚴(yán)重不良影響，并且對這些藥物的生物降解也可以通過新陳代謝實(shí)現(xiàn)．現(xiàn)今，人們對于光熱試劑的研究，大部分都聚焦到有機(jī)光熱試劑及其復(fù)合材料上，因?yàn)樵擃惒牧显诮鉀Q傳統(tǒng)的問題外，還能夠?qū)崿F(xiàn)材料的多功能化．本文作者主要綜述了有機(jī)光熱轉(zhuǎn)換納米材料的研究進(jìn)展．

1 有機(jī)光熱試劑

1．1 聚吡咯(PPy)類光熱試劑

1．1．1 聚吡咯

有機(jī)導(dǎo)電聚合物，由于其高生產(chǎn)力和良好的穩(wěn)定性，已被廣泛應(yīng)用于有機(jī)電子產(chǎn)品．另外，又憑借其較強(qiáng)的近紅外吸收，聚吡咯納米粒子也被應(yīng)用于軍事領(lǐng)域等．聚吡咯納米材料還被用于生物傳感，藥物輸送和神經(jīng)再生等領(lǐng)域．由于其較強(qiáng)的近紅外吸收，Liu等［13］用微乳液法，用聚乙烯醇(PVA)做穩(wěn)定劑，獲得PVA涂層的聚吡咯納米顆粒，通過體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)材料具有良好的光熱治療效果，如圖1．

圖1 聚吡咯腫瘤注射(劑量2 mg/kg)光熱治療后(治療周期16 d)，小鼠腫瘤及其切片H＆E染色效果

1．1．2 PPy@Fe3O4

隨后，Liu等［14］又嘗試將PPy包裹到Fe3O4表面，再將安霉素接到PEG修飾過的該材料表面，從而達(dá)到集核磁、光熱、藥釋于一體的多功能材料，材料合成示意圖如圖2．該模式下，形成了通過磁場遠(yuǎn)程控制的靶向光熱和藥物協(xié)同治療試劑．

圖2 PPy@Fe3 O4的合成示意圖及藥物釋放和光熱治療示意圖

1．2 吲哚菁綠(ICG)染料光熱試劑

吲哚菁綠染料分子是一個(gè)大的π共扼體系，這種基本結(jié)構(gòu)特征決定了染料的主要吸收在600～850 nm范圍(圖3)．由于吲哚菁綠染料在近紅外區(qū)存在吸收，激光照射后，吲哚菁綠染料電子的能量增加，就會(huì)發(fā)生電子躍遷，由基態(tài)躍遷至單線激發(fā)態(tài)，當(dāng)電子由單線激發(fā)態(tài)回落至基態(tài)時(shí)，能量就會(huì)以光和熱能的形式釋放出來，因此使得該類化合物具有發(fā)射熒光和光熱轉(zhuǎn)換的能力．另外它的摩爾消光系數(shù)高、熒光量子產(chǎn)率高、穩(wěn)定性較好、熔點(diǎn)低以及最大吸收波長可調(diào)諧范圍大等特點(diǎn)，同時(shí)，ICG是美國FDA批準(zhǔn)的唯一的可以用于臨床診斷的具有近紅外光學(xué)特性的分子．

圖3 吲哚菁綠的結(jié)構(gòu)示意圖和紫外近紅外的吸收圖

但是ICG具有濃度依賴的聚集，較差的穩(wěn)定性，非特異性的蛋白結(jié)合以及缺少靶向，ICG在生物體內(nèi)會(huì)快速降解，半衰期只有2～4 min［15］．故而需要改善吲哚菁綠染料的水溶性和生物兼容性問題［16］．Yu等用聚烯丙胺鹽酸鹽包覆ICG，通過控制溫度和溶劑的量得到不同尺寸的膠囊，該類材料分散性、穩(wěn)定性得到大大改善，有利于光熱成像和治療(圖4)．

圖4 聚烯丙胺鹽酸鹽包覆ICG的流程示意圖

1．3 聚苯胺類光熱試劑

聚苯胺是一類用于研究細(xì)胞增殖的電活性物質(zhì)，因而具有非常好的生物兼容性．并且其吸收峰容易受到摻雜劑(如強(qiáng)酸、路易士酸、過渡金屬以及堿粒子等)的影響而發(fā)生移動(dòng)，因?yàn)檫@些摻雜能在聚苯胺的價(jià)帶與導(dǎo)帶之間產(chǎn)生一個(gè)能帶，從而迫使電子發(fā)生移動(dòng)，降低了激發(fā)態(tài)能級，所以當(dāng)聚苯胺的上亞胺基團(tuán)轉(zhuǎn)變成亞胺鹽時(shí)，其吸收峰將紅移到近紅外區(qū)域．而這種具有近紅外吸收的聚苯胺的亞胺鹽就可以很好的用于光熱治療．基于聚苯胺的這種性能，Yang等［17］開發(fā)了一種新型的聚苯胺光熱試劑．相對于聚苯胺亞胺，聚苯胺亞胺鹽的近紅外吸收有了明顯紅移，最強(qiáng)吸收峰有570 nm紅移到了780 nm左右，在整個(gè)近紅外區(qū)域都有了明顯吸收，并且其光熱轉(zhuǎn)換效果明顯增強(qiáng)．將該光熱試劑用于治療老鼠體內(nèi)的腫瘤，組織學(xué)檢測實(shí)驗(yàn)證明具有非常好的效果(圖5)．

圖5 聚苯胺光熱轉(zhuǎn)換試劑的吸收、光熱轉(zhuǎn)換以及光熱治療效果

1．4 多巴胺黑色素光熱試劑

黑色素是一種眾所周知的生物聚合物，廣泛的分布在幾乎所有的動(dòng)物體內(nèi)，它具有一些獨(dú)特的功能．包括免受紫外線傷害，對于人體具有抗菌、體溫調(diào)節(jié)、自由基淬滅和對神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)等功能．另外，它的吸收可以延長到近紅外區(qū)，故而，Lu等人［18］將多巴胺黑色素應(yīng)用于腫瘤光熱治療，他們發(fā)現(xiàn)多巴胺黑色素具有良好的光熱效果，光熱轉(zhuǎn)換效率為40%，要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于以往報(bào)道的光熱試劑的轉(zhuǎn)換效率，從而在低激光功率密度和短的照射時(shí)間條件下并未損害健康組織．并且，研究中發(fā)現(xiàn)材料在生物體內(nèi)表現(xiàn)出生物降解，并沒有表現(xiàn)出毒副作用，光熱治療效果如圖6．

1．5 噻吩類光熱試劑

Liu等［19］開發(fā)了一種新型的有機(jī)光熱治療制劑，在聚(3，4－乙撐二氧噻吩):聚(4－苯乙烯磺酸鹽)(PEDOT:PSS)的基礎(chǔ)上，一層一層涂上電荷并與支鏈聚乙二醇(PEG)共軛，所得到的PEDOT:PSS－PEG納米粒子在生理環(huán)境中非常穩(wěn)定．又進(jìn)一步利用PEDOT:PSS－PEG作為PTT劑進(jìn)行體內(nèi)的癌癥治療，在一個(gè)較低的激光功率密度光照射下，使用全身給藥，小鼠腫瘤模型的治療療效良好．血液測試和細(xì)致的組織學(xué)檢查顯示:40 d內(nèi)PEDOT:PSS－PEG納米粒子對小鼠沒有明顯的毒性．這項(xiàng)工作是導(dǎo)電聚合物納米粒子在動(dòng)物體內(nèi)的第一次非常有效的PTT治療，推動(dòng)了人們對開發(fā)有機(jī)納米材料進(jìn)行癌癥診斷應(yīng)用的進(jìn)一步探索．

圖6 多巴胺黑色素治療小鼠效果圖

圖7 PEDOT:PSS－PEG結(jié)構(gòu)示意圖、TEM圖及其腫瘤模型不同時(shí)間段的光熱成像圖

2 有機(jī)光熱轉(zhuǎn)換材料的生物應(yīng)用

2．1 光熱治療

有機(jī)光熱轉(zhuǎn)換材料作為一種重要的光熱轉(zhuǎn)換材料，具有很多獨(dú)特的應(yīng)用，其中最重要的就是用于光熱治療．700～1100 nm的近紅外區(qū)域是重要的“生物窗口”．生物體本身對這個(gè)區(qū)域的光吸收很少，因此這個(gè)區(qū)域的光具有非常好的生物組織穿透性．而有機(jī)光熱轉(zhuǎn)換材料對近紅外光有明顯的吸收作用，而且由于有機(jī)材料的電子具有明顯的等離子共振效應(yīng)，因此被近紅外光激發(fā)的碳材料能產(chǎn)生明顯的熱效應(yīng)，使周圍的介質(zhì)溫度迅速升高．如果將有機(jī)材料直接注射到腫瘤內(nèi)或者通過靜脈注射的方式將帶有靶向基團(tuán)的碳基光熱轉(zhuǎn)換材料輸送到腫瘤位置，然后通過激光照射腫瘤位置使腫瘤位置溫度迅速升高，可以迅速地破壞腫瘤組織，而對周圍正常組織的創(chuàng)傷非常?。?/p>

Zheng等［20］通過卟啉雙層自組裝形成了納米囊泡，這種納米囊泡具有可調(diào)諧的大消光系數(shù)，與其結(jié)構(gòu)相關(guān)的熒光自猝滅和獨(dú)特的光聲光熱性能．納米囊泡的近紅外熒光可以在解離時(shí)恢復(fù)，為低背景熒光成像創(chuàng)造機(jī)會(huì)．由于納米囊泡的有機(jī)性質(zhì)，在靜脈注射劑量為1000 mg·kg－1的小鼠中，卟啉納米囊泡可被小鼠體內(nèi)酶降解，并且其急性毒性最?。陬愃品绞降闹|(zhì)體中，卟啉納米囊泡的較大水溶芯可以被動(dòng)或主動(dòng)加載．全身給藥后，卟啉納米囊泡可在異種移植的裸鼠腫瘤中積累，激光照射后誘導(dǎo)腫瘤的光熱消融，如圖8．具有光學(xué)性能和生物相容性的卟啉納米囊泡已被證明是有生物成像和治療多模態(tài)潛力的有機(jī)納米粒子．這進(jìn)一步證明了有機(jī)納米材料在腫瘤治療上具有非常好的應(yīng)用前景．

圖8 卟啉納米囊泡試劑作為光熱試劑的光熱治療圖(小鼠靜脈注射劑量為42 mg·kg－1)

2．2 熱成像

有機(jī)光熱轉(zhuǎn)換材料的另一種重要用途是熱成像造影劑．由于近紅外熱像儀探測的波長范圍(7．5～13μm)與近紅外光熱治療的波長(680～1100 nm)無重疊，因此可以用有機(jī)材料作為熱成像的造影劑．另外在光熱治療的過程中，傳統(tǒng)的熱電偶或者其他測試手段不能有效地檢測激光照射位置的溫度分布，給光熱治療帶來了諸多不便，而熱成像儀不僅可以方便地檢測整個(gè)生物體的溫度空間分布情況，實(shí)時(shí)監(jiān)控光熱治療過程中溫度的變化情況，還可以通過溫度變化情況來確定治療時(shí)所需要的激光功率、照射時(shí)間等參數(shù)，為盡可能地降低光熱治療的副作用和減輕對患者的治療創(chuàng)傷提供可靠的指導(dǎo)．Yang等［17］展示了一種基于聚苯胺的新型納米粒子作為有機(jī)光熱劑誘導(dǎo)治療上皮癌的可行性．聚苯胺的生物相容性很好，已被用來作為電活性材料研究細(xì)胞增殖［21－22］，它的一個(gè)重要優(yōu)點(diǎn)是:可以作為摻雜劑(即，強(qiáng)酸，路易斯酸，過渡金屬，堿金屬離子)，誘導(dǎo)質(zhì)子在價(jià)帶和導(dǎo)帶之間產(chǎn)生的帶間能隙的電子的運(yùn)動(dòng)，并降低激發(fā)能量水平［23－25］．在摻雜過程中，當(dāng)聚苯胺由亞胺堿(EB)轉(zhuǎn)變成亞胺鹽(ES)時(shí)，其過渡吸收峰將紅移到近紅外區(qū)．聚苯胺對近紅外光的吸收會(huì)產(chǎn)生大量的熱能，由此可用于癌癥細(xì)胞消融．由圖9可以清楚地看到，所得到的熱成像圖具有非常高的溫度分辨率，能有效地指導(dǎo)光熱治療．

Dai等［26］利用聚乙烯醇(PVA)作為穩(wěn)定劑，在水溶液中通過一步聚合反應(yīng)合成了均勻的聚吡咯納米粒子［27－33］．把三氯化鐵(FeCl3)加入到PVA水溶液中，同時(shí)作為反應(yīng)的氧化劑和PVA/鐵陽離子的成形劑．據(jù)該文章所述，這是第一次對單分散聚吡咯納米粒子穩(wěn)定性的報(bào)道，它作為一類新的光熱治療試劑，具有良好的生物相容性，對近紅外具有較強(qiáng)吸收，光熱轉(zhuǎn)換效率高和良好的耐光性．

圖9 純水、PANPs－EB(0．5 mg/mL)、PANPs－ES(0．05 mg/mL)和 PANPs－ES(0．5mg/mL)的近紅外激光照射(808 nm，7 W/cm2)前后熱成像對比圖

3 結(jié)論和未來展望

有機(jī)納米光熱轉(zhuǎn)換材料，展現(xiàn)了許多優(yōu)點(diǎn)，吸收范圍容易調(diào)控、可生物降解．人們已經(jīng)研發(fā)了多種方法對有機(jī)納米材料(包括吲哚菁綠、聚苯胺、聚吡咯、聚噻吩和多巴胺黑色素納米顆粒)進(jìn)行表面改性和靶向性功能化，這些有機(jī)光熱轉(zhuǎn)換材料在光熱治療和近紅外熱成像領(lǐng)域展現(xiàn)了光明的應(yīng)用前景．

但目前有機(jī)光熱轉(zhuǎn)換材料的生物應(yīng)用還處在研究的起始階段，相關(guān)文獻(xiàn)還比較少．下一步的研究方向主要有:(1)發(fā)展有機(jī)光熱轉(zhuǎn)換材料的可控合成和表面改性方法，以期得到生物兼容性更好、光熱轉(zhuǎn)換效率更高的有機(jī)光熱納米材料;(2)將有機(jī)光熱材料與其他光熱轉(zhuǎn)換材料有機(jī)地結(jié)合，形成納米復(fù)合材料，有望改善光的吸收，提高光熱轉(zhuǎn)換效率，為實(shí)際醫(yī)學(xué)應(yīng)用奠定基礎(chǔ)．

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