5，7－二羥基黃烷酮的流動(dòng)氫化儀法合成

巨修練，鄧艷麗，王冬梅，童元峰，王勝鵬，劉亞清，吳 松

（1.武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院，湖北 武漢 430074；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京 100050）

0 引 言

匹諾塞林（pinocembrin，5，7－二羥基黃烷酮），是蜂膠中存在的一種天然產(chǎn)物.前期研究表明其具有抗菌、抗原蟲、抗誘變、抗氧化、抗腫瘤等多種生物活性［1］.高梅等在藥理篩選的過程中首次發(fā)現(xiàn)其對(duì)急性腦缺血大鼠的神經(jīng)血管單元具有顯著的保護(hù)作用，并有治療急性腦缺血的作用［2］.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所將其開發(fā)研制成為一種新型腦保護(hù)藥.5，7－二羥基黃酮（2）來源廣泛，成本低廉，以5，7－二羥基黃酮為原料對(duì)其雙鍵進(jìn)行加氫，從而一步合成5，7－二羥基黃烷酮（1），是合成黃烷酮的一種簡(jiǎn)便可行的方法.1956年Mentzer等采用轉(zhuǎn)移氫化法，以鈀黑為催化劑，四氫化萘為氫供體，將5，7－二羥基黃酮?dú)浠€原為5，7－二羥基黃烷酮，收率為42%［3］.2006年程永浩等用氫氣作為氫供體，在10%鈀炭催化下將5，7－二羥基黃酮?dú)浠€原為5，7－二羥基黃酮，收率83.26%［4］.以上氫化還原方法具有重現(xiàn)性差、反應(yīng)不易監(jiān)控、易生成開環(huán)及苯環(huán)被還原的副產(chǎn)物（35）等缺點(diǎn).H－Cube流動(dòng)氫化儀是Thalesnano公司研發(fā)的臺(tái)式氫化反應(yīng)系統(tǒng)，現(xiàn)廣泛用于醫(yī)藥合成中［5－7］.它將傳統(tǒng)常規(guī)高壓釜的高溫、高壓、間歇、大體積的反應(yīng)改變成了微量、連續(xù)流動(dòng)、小體積、鏈接部件少的安全性高的反應(yīng).該裝置解決了傳統(tǒng)催化氫化對(duì)氫氣和反應(yīng)裝置安全性要求高、催化劑需要過濾、轉(zhuǎn)化率低和不能控制過度還原等問題.在還原含有多官能團(tuán)的復(fù)雜化合物中，可通過調(diào)節(jié)不同流速、溫度和壓力下實(shí)現(xiàn)高選擇性.鑒于上述因素，運(yùn)用流動(dòng)氫化儀進(jìn)行氫化實(shí)驗(yàn)，考察其氫化反應(yīng)溫度、壓力、流速三個(gè)因素對(duì)還原反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的影響，以期尋找優(yōu)化（1）的合成工藝.合成路線如圖1所示，其中3、4、5為常規(guī)氫化合成的副產(chǎn)物［8］.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

儀器：H－Cube Pro TM流動(dòng)氫化儀，美國培安公司生產(chǎn)；島津LC－20AT型高效液相色譜儀，日本島津公司生產(chǎn)；Waters ACQUITY SQD系列UPLC－MS，美國沃特世公司生產(chǎn)；Varain Mercury－400核磁共振儀，美國瓦里安公司生產(chǎn)；YRT－3熔點(diǎn)儀，上海精密科學(xué)儀器生產(chǎn).

試劑：5，7－二羥基黃酮（質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99%）；鈀碳（質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%）；四氫呋喃（分析純）.

圖1 5，7－二羥基黃烷酮的合成Fig.1 Synthesis of 5，7－dihydroxyflavaone

1.2 5，7－二羥基黃烷酮（1）的合成

將1.0g（4mmol）5，7－二羥基黃酮（2）溶于100mL四氫呋喃中，過濾備用，選用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%鈀碳柱，設(shè)置反應(yīng)條件參數(shù)：反應(yīng)溫度100℃，壓力2000kPa，流速0.5mL／min，進(jìn)行反應(yīng)，將所得溶液減壓蒸除溶劑，得固體產(chǎn)物，用體積分?jǐn)?shù)75%乙醇重結(jié)晶得白色固體0.96g，收率為96%，m.p.198～199 ℃ （文獻(xiàn)值［4］：194～195℃）.UPLC－MS（m／z）值：257.33［M＋1］＋；1H NMR（400MHz，DMSO－d6）：2.78（dd，1H），3.26（t，1H），5.59（dd，1H），5.92（d，2H），7.41（t，3H），7.52（d，2H），10.82（s，1H），12.13（s，1H）；純度：質(zhì)量分?jǐn)?shù) 98.5%［HPLC法：Apollo C18色譜柱（5μm，4.6mm×150mm）；流動(dòng)相：甲醇與水體積比為70：30（用磷酸調(diào)節(jié)pH 至3.0）；流速1.0mL／min；檢測(cè)波長(zhǎng)290nm；柱溫40℃］.

2 結(jié)果與討論

2.1 溫度對(duì)反應(yīng)的影響

當(dāng)壓力為2000kPa，流速為0.5mL／min時(shí)，溫度分別為70、80、90、100、110℃，考察溫度對(duì)于轉(zhuǎn)化率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖2所示.

圖2 溫度對(duì)轉(zhuǎn)化率的影響Fig.2 Influence of temperature on the conversion rate

由圖2可知，溫度對(duì)于氫化反應(yīng)的影響最大，隨著溫度的升高，黃烷酮（1）的轉(zhuǎn)化率呈現(xiàn)從低到高再降低的變化趨勢(shì).溫度低時(shí)氫化反應(yīng)不完全，溫度過高時(shí)，容易生成開環(huán)（3）、苯環(huán)還原（4、5）等副產(chǎn)物，當(dāng)溫度為100℃時(shí)，轉(zhuǎn)化率最高.

2.2 壓力對(duì)反應(yīng)的影響

當(dāng)溫度為100℃，流速為0.5mL／min時(shí)，壓力分別為1000、1500、2000、2500、3000kPa，考察壓力對(duì)于轉(zhuǎn)化率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖3所示.

圖3 壓力對(duì)轉(zhuǎn)化率的影響Fig.3 Influence of pressure on the conversion rate

由圖3可知，壓力對(duì)于氫化的影響較小，隨著壓力的升高，黃烷酮（1）的轉(zhuǎn)化率呈現(xiàn)從低到高再降低的變化趨勢(shì).因?yàn)殡S著壓力的升高，催化劑上吸附的氫氣濃度越大，所以當(dāng)壓力低時(shí)反應(yīng)不完全，壓力過高時(shí)，容易生成開環(huán)（3）、苯環(huán)還原（4、5）等副產(chǎn)物，當(dāng)壓力為2000kPa時(shí)，轉(zhuǎn)化率最高.

2.3 流速對(duì)反應(yīng)的影響

當(dāng)溫度為100℃，壓力為2000kPa時(shí)，流速分別為0.3、0.5、0.7、0.9、1.1mL／min，考察流速對(duì)轉(zhuǎn)化率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖4所示.

圖4 流速對(duì)轉(zhuǎn)化率的影響Fig.4 Influence of flow rate on the conversion rate

由圖4可知，流速對(duì)于氫化反應(yīng)有一定影響，隨著流速的升高，黃烷酮（1）的轉(zhuǎn)化率呈現(xiàn)由低到高再降低的變化趨勢(shì).流速較低時(shí)，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，容易生成開環(huán)（3）、苯環(huán)還原（4、5）等副產(chǎn)物，流速較高時(shí)，反應(yīng)時(shí)間短，原料反應(yīng)不完全.當(dāng)流速為0.5mL／min時(shí)，轉(zhuǎn)化率最高.

3 結(jié) 語

綜上所述，5，7－二羥基黃烷酮（1）合成最優(yōu)工藝條件為：反應(yīng)溫度100℃，壓力2000kPa，流速0.5mL／min，收率可達(dá)到96%.該方法具有安全、收率高、操作簡(jiǎn)便、后處理簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，可成為黃烷酮的合成新工藝.

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