連續(xù)靜脈輸注硫酸鎂在成人重癥破傷風(fēng)治療中的作用

方 軍，邵永勝，張應(yīng)天

（江漢大學(xué) 附屬醫(yī)院普外科，湖北 武漢 430015）

當(dāng)今世界，重癥破傷風(fēng)仍導(dǎo)致高死亡率，其治療需要良好的重癥監(jiān)護(hù)條件和水平，然而很多基層醫(yī)院很難達(dá)到。且長(zhǎng)時(shí)間大劑量使用鎮(zhèn)靜劑、肌松劑及機(jī)械通氣，不僅費(fèi)用昂貴，還可發(fā)生呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）、深靜脈血栓形成（DVT）等并發(fā)癥致死?？v觀近年來(lái)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，有關(guān)重癥破傷風(fēng)治療報(bào)道甚少，表明對(duì)此不夠重視，且國(guó)內(nèi)外科教材及外科專著在破傷風(fēng)治療上并不能反映現(xiàn)代治療的要點(diǎn)，與國(guó)外在重癥破傷風(fēng)上的治療措施相比相距甚遠(yuǎn)。硫酸鎂常作為一種抗驚厥劑和血管舒張劑用于治療婦產(chǎn)科妊娠性高血壓，根據(jù) C.L.Thwaites等［1］的 RCT研究報(bào)道，筆者將其應(yīng)用到重癥破傷風(fēng)患者的臨床治療中，獲得很好的效果，與過去治療方法相比具有明顯優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

根據(jù)Ablett分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［2］，江漢大學(xué)附屬醫(yī)院普外科從2000年5月至2010年8月共收治重癥破傷風(fēng)（Ablett III/IV級(jí)）52例，其中男33例，女19例，年齡27～77歲，平均（52±14.86）歲。

1.2 病例分組

所有病例分為兩組，2007年5月以前病例為未使用硫酸鎂組，共25例；其后為使用硫酸鎂組，共27例。

兩組患者年齡、性別、體重、疾病潛伏期、受傷部位、疾病嚴(yán)重程度等一般資料比較無(wú)明顯差異，具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.3 治療方法

1.3.1 去除傳染源阻止毒素進(jìn)一步釋放 所有患者均被安置在隔離病房，首先常規(guī)行氣管切開充分吸痰保持呼吸道通暢，對(duì)確定的傷口進(jìn)行徹底清創(chuàng)，并靜脈應(yīng)用甲硝唑。

1.3.2 中和中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外機(jī)體內(nèi)游離毒素應(yīng)用人破傷風(fēng)免疫球蛋白（TIG）3000 IU作深部肌肉注射（分多部位注射）以中和機(jī)體內(nèi)游離毒素。

1.3.3 將已經(jīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)合毒素所產(chǎn)生的效應(yīng)降低到最小 未使用硫酸鎂組：將鎮(zhèn)靜藥安定和氯丙嗪均以4 mg/h起以微量泵經(jīng)靜脈連續(xù)輸注以控制全身性肌肉強(qiáng)直和抽搐，并根據(jù)抽搐控制情況動(dòng)態(tài)調(diào)整用量，如抽搐頻繁致呼吸困難或因鎮(zhèn)靜劑過量（最大用量，安定：300 mg/d；氯丙嗪：300 mg/d）致呼吸抑制則加用肌松劑（萬(wàn)可松）并輔助機(jī)械通氣（模式為SIMV或PEEP）。

使用硫酸鎂組：安定和氯丙嗪分別以0～2 mg/h和1～2 mg/h起始，25%硫酸鎂以微量泵經(jīng)靜脈連續(xù)輸注。硫酸鎂用法如下：首劑，硫酸鎂5 g負(fù)荷劑量經(jīng)靜脈輸注＞20 min，隨后以2 g/h經(jīng)微量泵連續(xù)靜脈輸注，安定和氯丙嗪用量可根據(jù)患者抽搐控制情況動(dòng)態(tài)調(diào)整（最大用量，安定：240 mg/d；氯丙嗪：288 mg/d）。

治療過程中須注意檢查膝反射（特別在初4 h內(nèi)應(yīng)每隔半小時(shí)檢查一次），每12～24 h監(jiān)測(cè)一次血清鎂濃度，用以判斷并避免劑量超負(fù)荷，如抽搐可有效控制，則維持硫酸鎂在此治療劑量，并補(bǔ)液保持充足的尿量（＞50 mL/（kg·d））以促進(jìn)鎂排泄。

除例行氣管切開后吸痰可引起短暫抽搐外，如出現(xiàn)抽搐和自律性不穩(wěn)定，則需作如下處理：①當(dāng)血清鎂濃度在≥3 mmol/L或膝反射消失時(shí)均無(wú)法控制抽搐，則加肌松劑（萬(wàn)可松）微量泵持續(xù)注入，機(jī)械通氣同前。②當(dāng)自律性不穩(wěn)定（收縮壓＞160 mmHg或心率＞120次/min持續(xù)超過1 h）可用嗎啡加以控制。③當(dāng)血清鎂濃度≥3 mmol/L，并出現(xiàn)肌肉松弛并膝反射消失、呼吸抑制、心電圖示PR間期延長(zhǎng)等征象時(shí)，立即停用硫酸鎂，強(qiáng)制利尿并靜脈輸注10%葡萄糖酸鈣，一旦血清鎂濃度降至安全范圍，則再次從小劑量開始加用硫酸鎂。維持血清鎂濃度＜3 mmol/L的關(guān)鍵在于每日尿量要求＞2000 mL（成人）。④當(dāng)患者的潮氣量＜5 mL/kg或呼吸頻率＞30次/min并PaCO2＞45 mmHg，PaO2≤60 mmHg時(shí)，則予機(jī)械通氣（SIMV或PEEP）。⑤若出現(xiàn)明顯的低鈣血癥臨床表現(xiàn)，則予10%葡萄糖酸鈣對(duì)癥處理。

每日上午8時(shí)查房前停用安定1 h，以便使病人稍清醒，并評(píng)估頸項(xiàng)、四肢、腹部肌、背直肌肌張力，決定當(dāng)日安定用量或增或減或不變。

當(dāng)病程至2～3周，若患者抽搐控制理想，首先減少安定，然后是氯丙嗪，此后為硫酸鎂用量直至停用。可停止使用呼吸機(jī)患者，按脫機(jī)規(guī)范進(jìn)行。

1.3.4 使用硫酸鎂過程中患者的觀察和護(hù)理 治療過程中必需記錄神志、呼吸、脈搏、血壓、SpO2、留置導(dǎo)尿管記每小時(shí)尿量，監(jiān)測(cè)體液、電解質(zhì)失衡和血?dú)夥治觯▌?dòng)脈留置針）。記錄抽搐發(fā)作及持續(xù)時(shí)間、強(qiáng)度。藥物劑量根據(jù)病情調(diào)整，鎮(zhèn)靜深度以喚之能醒的淺睡狀態(tài)為宜。此外每日定時(shí)檢查患者四肢、頸項(xiàng)、腹壁肌肉張力。如腹壁肌肉轉(zhuǎn)為柔軟再進(jìn)一步檢查四肢，四肢、腹壁肌痙攣消失表示治療效果滿意。停用鎮(zhèn)靜解痙劑后若頸項(xiàng)肌痙攣消失和張口恢復(fù)提示病情進(jìn)入痊愈期。頸項(xiàng)肌強(qiáng)直和張口困難在重癥病例總是存在，腹肌緊張代表呼吸肌痙攣，背直肌痙攣表示沒有良好地控制，但有的病人僅表現(xiàn)上肢或下肢肌痙攣。此外需加強(qiáng)基礎(chǔ)護(hù)理（包括吸痰及皮膚和口腔護(hù)理、加強(qiáng)雙下肢按摩預(yù)防下肢深靜脈血栓形成）。

1.3.5 充分營(yíng)養(yǎng)支持 采用全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，置入螺旋鼻腸管，末端經(jīng)2～3 d后進(jìn)入空腸，無(wú)菌操作下24 h經(jīng)輸液泵連續(xù)輸注，當(dāng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)管尚在胃時(shí)，營(yíng)養(yǎng)液速度以20 mL/h，進(jìn)入十二指腸后可加至30mL/h，進(jìn)入空腸后可50～70mL/h，由此逐漸加量以滿足患者的能量需求（35～50 kcal（/d·kg）），判斷鼻腸管末端位置可行床邊腹部平片檢查。此外，定時(shí)沖洗鼻腸管以防阻塞，所有患者上身均抬高30°～45°以預(yù)防返流誤吸。

1.3.6 并發(fā)癥防治 一旦發(fā)熱，其主要原因是由于不能咳痰，尤其是下呼吸道痰液積聚導(dǎo)致肺炎，因此每日定時(shí)經(jīng)氣管切開處作氣管、支氣管導(dǎo)管吸引，經(jīng)氣管切開處滴入氯霉素和2.5%碳酸氫鈉，來(lái)替代病人咳痰。本研究的病例為成人、體力勞動(dòng)者多，且多有吸煙史，合并肺部感染十分常見，關(guān)鍵是吸出痰液再選用敏感抗生素治療。嚴(yán)重肺部感染是主要并發(fā)癥和死亡原因，因此必需進(jìn)行支氣管鏡檢，吸出支氣管和各級(jí)分支小支氣管的痰液，并作痰液培養(yǎng)。尤其是嚴(yán)重肺部感染或肺不張患者，必需多次行纖維支氣管鏡檢，行支氣管深部吸痰，并作肺泡灌洗及局部應(yīng)用抗生素和糖皮質(zhì)激素治療。所有患者常規(guī)行血清 D-Dimer（D-2聚體）水平檢測(cè)，如 D-Dimer＞0.5 mg/L，無(wú)抗凝禁忌證，則予低分子肝素鈉5000 U皮下注射，1～2次/d，預(yù)防深靜脈栓塞及肺梗塞發(fā)生（氣管切開術(shù)后6 h即可開始），如＜0.5 mg/L，則予雙下肢氣壓治療預(yù)防（頻繁抽搐尚未控制時(shí)除外，以減少刺激）。加強(qiáng)褥瘡護(hù)理，間日灌腸通便，注意有無(wú)黑便，及時(shí)應(yīng)用PPIs控制應(yīng)激性潰瘍出血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間均數(shù)比較用t檢驗(yàn)（自動(dòng)檢驗(yàn)方差齊性），率的比較用 χ2檢驗(yàn)、校正的 χ2檢驗(yàn)或Fish?er精確概率法，P＜0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用SPSS 11.5軟件包。

2 結(jié)果

共2例死亡，分別為1例嘔吐窒息（未用硫酸鎂組），1例大面積肺梗塞（使用硫酸鎂組）。使用硫酸鎂組，鎮(zhèn)靜劑用量減少、機(jī)械通氣使用率降低、并發(fā)癥減少、平均總體費(fèi)用降低，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），平均住院時(shí)間兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組治療結(jié)果比較見表2。

表2 兩組治療結(jié)果比較

3 討論

破傷風(fēng)在發(fā)達(dá)國(guó)家少見，個(gè)別病例為老年人，本文病例主要為壯年、男性、體力勞動(dòng)者。重癥病例需要重癥監(jiān)護(hù)，醫(yī)務(wù)人員熟練應(yīng)用呼吸機(jī)、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持、氣管切開后的肺炎預(yù)防治療、體液失衡、血?dú)夥治觥VT和PE預(yù)防，需要3～4組微量泵靜脈用藥，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)也必需用輸液泵24 h均勻輸入，保持無(wú)菌操作。

據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，發(fā)展中或貧困國(guó)家重癥破傷風(fēng)死亡率接近50%［3］，本文病死率僅為3.8%（2/52），2例死亡原因分別為嘔吐窒息和大面積肺梗塞，且在治療過程中皆予著重預(yù)防，但仍然發(fā)生，可見上述致命性并發(fā)癥防治的重要性。

根據(jù)破傷風(fēng)患者臨床表現(xiàn)，其疾病嚴(yán)重程度以 Ablett分級(jí)系統(tǒng)應(yīng)用最為廣泛［2，4］。但至今，此分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)外科教材、外科專著上仍未見列出。臨床上重癥破傷風(fēng)亦指Ablett III/IV級(jí)，本文52例重癥破傷風(fēng)均按上述標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)，病例除武漢市郊區(qū)外，本省其他地區(qū)也有重病例送來(lái)，且有逐年增多趨勢(shì)，因20余年來(lái)本市大多數(shù)醫(yī)院均不收此類病例。

制止抽搐方面，重癥破傷風(fēng)患者全身肌肉頻繁痙攣性抽搐是其最大特點(diǎn)，并由此可導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥（如窒息、能量消耗等），因此控制肌肉抽搐是關(guān)鍵。過去臨床上常用安定、氯丙嗪、肌松劑來(lái)控制，雖然能取得不錯(cuò)的效果，但并發(fā)癥率較高且費(fèi)用昂貴。近年來(lái)，筆者查閱國(guó)外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)硫酸鎂被大量用于重癥破傷風(fēng)的治療中。眾所周知，硫酸鎂早已廣泛用于治療婦產(chǎn)科妊娠性高血壓。生理學(xué)上，鎂是一種突觸前的神經(jīng)肌肉阻斷劑，可阻滯神經(jīng)和腎上腺髓質(zhì)釋放兒茶酚胺，并可拮抗心肌和神經(jīng)肌肉接頭處鈣的作用及抑制甲狀旁腺激素釋放而降低血清鈣水平，因此是一種抗驚厥劑和血管舒張劑。神經(jīng)肌肉傳遞阻滯與血清鎂/鈣濃度比率有密切正相關(guān)，有學(xué)者認(rèn)為其效益優(yōu)于肌松劑。一旦應(yīng)用硫酸鎂，血清鈣濃度必然降低，筆者應(yīng)用硫酸鎂的經(jīng)驗(yàn)是控制血鎂濃度＜3 mmol/L是安全的，因?yàn)殒V中毒主要與血鈣濃度降低有關(guān)，血鈣總濃度不能說(shuō)明問題，必需除去蛋白結(jié)合量，本文的血?dú)夥治鲋杏杏坞x鈣濃度值（正常值范圍：1.12～1.32 mol/L）。有研究表明硫酸鎂作用強(qiáng)度（神經(jīng)肌肉傳遞阻滯）與血清鎂/鈣濃度比值明顯正相關(guān)。

在治療中，始終維持血清鎂離子濃度在2～3 mmol/L，密切檢查膝反射，一旦出現(xiàn)鎂過量或嚴(yán)重低鈣，則予10%葡萄糖酸鈣處理，無(wú)一例出現(xiàn)心跳呼吸抑制和低鈣血癥表現(xiàn)。

重癥病例單用硫酸鎂不能控制癥狀，必需聯(lián)合應(yīng)用安定、氯丙嗪。用安定后患者昏睡不醒，應(yīng)盡可能減少用量，本研究在每日晨查房前停藥1 h使患者清醒，然后評(píng)估全身情況，決定當(dāng)日安定用量。

筆者發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用硫酸鎂組中，仍有8例（29.6%）使用肌松劑和機(jī)械通氣，說(shuō)明硫酸鎂、安定、氯丙嗪皆不能完全控制抽搐，或因劑量太大致呼吸抑制，因此必需使用肌松劑和機(jī)械通氣。本文的研究結(jié)果與C.L.Thwaites等［1］的一篇報(bào)告在越南胡志明市WHO所作RCT研究結(jié)論是一致的，即硫酸鎂可減少其他鎮(zhèn)靜劑用量，但肌松劑在一些重癥病例中仍有不可替代的作用。

正如RCT研究結(jié)論，本研究亦證實(shí)硫酸鎂能明顯減少安定和氯丙嗪用量，可迅速控制絕大多數(shù)患者臨床癥狀；此外，本研究還證實(shí)可減少肌松劑及機(jī)械通氣使用，因此簡(jiǎn)化了治療程序，效果顯著且安全性高，大大減輕了臨床治療及護(hù)理工作量，并且還有低耗費(fèi)的優(yōu)點(diǎn)，與未用硫酸鎂組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

營(yíng)養(yǎng)支持方面，重癥破傷風(fēng)治療中關(guān)鍵是病人不能吞咽，必需營(yíng)養(yǎng)支持，且必需腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，因?yàn)槟c外營(yíng)養(yǎng)熱卡是脂肪乳劑，均為大豆制品，其中谷固醇肝臟不能利用，因此半月左右即可能出現(xiàn)肝臟膽汁淤積性黃疸，且價(jià)格昂貴，病人不能負(fù)擔(dān)。如果腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不正規(guī)、無(wú)經(jīng)驗(yàn)，必然發(fā)生返流誤吸窒息死亡或嚴(yán)重吸入性肺炎。

病人痙攣、抽搐消耗大量熱能，重癥病例病程一般都需4～6周，如無(wú)足量營(yíng)養(yǎng)支持，最終會(huì)導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良、免疫力下降、肺部感染加重，病死率增加。

將螺旋鼻腸管末端置入空腸，無(wú)菌操作下24 h經(jīng)輸液泵連續(xù)輸注，輸液泵控制腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液速度（20 mL/h起）逐漸加量以滿足患者的能量需求（重癥破傷風(fēng)患者熱卡需求高達(dá)50～60 kcal/（d·kg）），并定時(shí)沖洗鼻腸管以防堵塞，?？杀苊饽c內(nèi)營(yíng)養(yǎng)引起的腹瀉等并發(fā)癥，又保證了營(yíng)養(yǎng)液的均勻足量供給。且重癥破傷風(fēng)患者因行氣管切開由于氣囊保護(hù)，因此發(fā)生嘔吐誤吸風(fēng)險(xiǎn)甚低。此外，常規(guī)將每位患者上身抬高30°～45°，有效預(yù)防了返流和誤吸發(fā)生。

并發(fā)癥防治方面，重癥患者痰液量多且黏稠，卻不能咳痰，因此肺部感染和肺不張是主要并發(fā)癥，也是死亡的常見原因。常規(guī)經(jīng)氣管切開處滴入氯霉素和2.5%碳酸氫鈉（稀釋痰液），并充分進(jìn)行導(dǎo)管吸痰，但深部痰液卻難以清除。因此，本研究多次行纖維支氣管鏡檢，行支氣管深部吸痰同時(shí)行痰培養(yǎng)+藥物敏感試驗(yàn)、肺泡灌洗、局部應(yīng)用抗生素和糖皮質(zhì)激素治療，并根據(jù)痰培養(yǎng)結(jié)果選擇敏感抗生素治療，取得了非常滿意的效果。本研究中，應(yīng)用硫酸鎂組并發(fā)癥率明顯低于未用組，主要因?yàn)榱蛩徭V可減少其他鎮(zhèn)靜劑用量，減少了肌松劑及機(jī)械通氣使用，且多數(shù)患者神智清楚，能自行咳嗽排痰，因此明顯降低了肺部感染和肺不張發(fā)生率，此外纖維支氣管鏡檢也起到至關(guān)重要的作用。

另外，本研究還注重誤吸、DVT、PE的預(yù)防，如腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)，盡可能將鼻腸管置入空腸，根據(jù)患者耐受情況逐漸加量，上身常規(guī)抬高30°～45°。此外，據(jù)血清D-Dimer水平選擇應(yīng)用低分子肝素鈉抗凝或雙下肢氣壓治療預(yù)防DVT和PE。

重癥破傷風(fēng)患者臨床癥狀一般2周達(dá)頂峰，隨后逐漸緩解，持續(xù)3～4周，完全緩解常需數(shù)月，其病程長(zhǎng)、病情重、治療程序復(fù)雜且并發(fā)癥率高是此病的特點(diǎn)，因此需要一個(gè)有較高綜合素質(zhì)的團(tuán)隊(duì)（具有SICU的條件和治療水平）給予精細(xì)的治療和護(hù)理，其中特別注意致命性并發(fā)癥的防治（如急性大面積肺梗塞、窒息等），方能提高其治愈率。本研究中，兩例死亡病例1例發(fā)生在硫酸鎂組，1例發(fā)生在未用硫酸鎂組，且死亡原因分別為大面積肺梗塞及嘔吐窒息，經(jīng)臨床分析與是否應(yīng)用硫酸鎂無(wú)關(guān)。

破傷風(fēng)通過免疫接種是完全可以預(yù)防的疾病，但如今仍然是一個(gè)世界性健康問題，死亡率很高。發(fā)達(dá)國(guó)家主要發(fā)病對(duì)象為老年人群且均為主動(dòng)免疫后未有加強(qiáng)免疫，而發(fā)展中國(guó)家?guī)缀跛腥巳壕砂l(fā)病。臨床工作中治療的重點(diǎn)是重癥破傷風(fēng)，良好的重癥監(jiān)護(hù)條件和護(hù)理治療水平是必要條件，主要在于控制抽搐和自律性不穩(wěn)定及支持治療和防治并發(fā)癥。近年來(lái)，國(guó)外在其治療上取得了很大進(jìn)步（主要是硫酸鎂的成功應(yīng)用），本文通過此回顧性研究也進(jìn)一步證實(shí)硫酸鎂在治療成人重癥破傷風(fēng)中的作用顯著，其給藥方便、簡(jiǎn)化護(hù)理程序且安全、經(jīng)濟(jì)、有效，有很高的臨床實(shí)用價(jià)值，值得推廣應(yīng)用。

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