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    趨化因子受體拮抗劑的研究進(jìn)展*

    2013-10-22 09:18:52吳劍涓
    天津藥學(xué) 2013年2期
    關(guān)鍵詞:研究

    趙 剛,吳劍涓

    (天津市環(huán)湖醫(yī)院,天津 300060)

    趨化因子(chemokines,chemoattractantcytokines)是一類由免疫或非免疫細(xì)胞分泌的結(jié)構(gòu)相似的小分子蛋白,具有多種生物活性,能使細(xì)胞發(fā)生趨化運(yùn)動(dòng)(指細(xì)胞向高濃度刺激物方向的定向運(yùn)動(dòng)),其分子量為8~12 ku,到目前人類共發(fā)現(xiàn)44種趨化因子。趨化因子受體(chemokine receptor)是一類能與趨化因子相結(jié)合,表達(dá)于不同類型細(xì)胞上,具有七個(gè)跨膜區(qū)域結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì),屬于G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)超家族,相對分子量約為40 ku,目前人類發(fā)現(xiàn)22個(gè)趨化因子受體。近年來,趨化因子及其受體的研究越來越受到重視,已經(jīng)證明在炎癥、腫瘤、自身免疫病、變態(tài)反應(yīng)和艾滋病(AIDS)等疾病中均有趨化因子及其受體的參與,利用趨化因子受體拮抗劑與天然配體封閉趨化因子受體,成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。特別是近年來,以同源或異源寡聚體和變構(gòu)體為靶點(diǎn)的藥物研究得到重視[1,2]。本文將對趨化因子受體拮抗劑的研究進(jìn)展進(jìn)行扼要綜述。

    1 趨化因子和趨化因子受體

    1.1 趨化因子及分類 趨化因子為70~120個(gè)氨基酸組成的分泌型蛋白質(zhì),其結(jié)構(gòu)在氨基酸序列上具有4個(gè)保守的半胱氨酸(cysteine,C),根據(jù)趨化因子一級結(jié)構(gòu)中靠近氨基酸(N端)的前2個(gè)C間是否插入其他氨基酸,可以將其分為四大類:①CXC趨化因子(α趨化因子,插入1個(gè)氨基酸殘基);②CC趨化因子(β趨化因子,未插入其他氨基酸殘基);③C趨化因子(γ-趨化因子,N端只有1個(gè)C);④CX3C趨化因子(δ-趨化因子,插入3個(gè)其他氨基酸殘基)。迄今發(fā)現(xiàn)的CC趨化因子為CCL1~28,CXC趨化因子為CXCL1~16,CX3C趨化因子目前只有CX3CL1一個(gè)成員,C趨化因子有XCL1和XCL2兩個(gè)成員[3]。

    1.2 趨化因子受體及分類 趨化因子通過與相應(yīng)的受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。根據(jù)結(jié)合配體的不同,趨化因子受體可分為四類:①CXC趨化因子受體(CXCR);②CC趨化因子受體(CCR);③CX3C趨化因子受體(CX3CR);④XC趨化因子受體(XCR)。趨化因子與受體結(jié)合,具有不同的特異性。根據(jù)結(jié)合配體的特異性不同,趨化因子受體可分為三類:①特異性趨化因子受體,一種受體只能結(jié)合一種配體,例如CXCR4僅能與基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(SDF-1)即CXCL12結(jié)合并且與劑量呈正相關(guān)[4];②共享性趨化因子受體,一種受體能結(jié)合CC趨化因子家族或CXC家族中多個(gè)成員,但不能結(jié)合跨家族的趨化因子,大多數(shù)的趨化因子受體屬于此類;③雜合性趨化因子受體,即既能與CC家族趨化因子結(jié)合,也能與CXC家族趨化因子結(jié)合,DARC(Duffy血型抗原,紅細(xì)胞趨化因子受體)是此家族的唯一成員,DARC與人類免疫缺陷病毒(HIV)感染相關(guān)的趨化因子受體包括CXCR4和CCR5。

    1.3 趨化因子的信號傳導(dǎo) 絕大多數(shù)趨化因子能夠激活G蛋白敏感的磷脂酶C,導(dǎo)致3,4,5-三磷酸激醇的產(chǎn)生和胞內(nèi)Ca2+水平的升高。然而在某些細(xì)胞的趨化運(yùn)動(dòng)中,并檢測不到Ca2+水平的升高,這提示可能有其他生化改變在趨化過程中起更為重要的作用。趨化因子與受體結(jié)合后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以白介素-8(IL-8)/CXCL8的研究最為深入,IL-8/CXCL8受體的α亞單位為百日咳毒素敏感的GαI[5]。當(dāng)外環(huán)境中不存在IL-8時(shí),G蛋白的三個(gè)亞單位呈聚合狀態(tài),α亞單位與GDP結(jié)合;當(dāng)IL-8與受體結(jié)合時(shí),GTP取代GDP,與α亞單位結(jié)合,同時(shí)形成游離的βγ二聚體,βγ二聚體活化兩條主要信號傳導(dǎo)途徑中的酶為磷脂酶 Cβ2、β3(phospholipase Cβ2 andβ3,PLCβ2 and 3)和肌醇磷脂-3激酶(phosphatidylinositol-3-OH kinases,PI-3K)。PLC活化后,水解細(xì)胞膜上磷酸肌醇酯,產(chǎn)生三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DAG),IP3促使胞內(nèi)儲存鈣的釋放,引起胞內(nèi)Ca2+濃度的快速升高,進(jìn)而激活磷脂酶D等Ca2+-Ca調(diào)節(jié)蛋白激酶,DAG可激活蛋白激酶C(PKC)。PI-3K活化后,快速產(chǎn)生大量的3,4,5三磷酸激醇,活化蛋白激酶B(proteinkinaseB,PKB)。近來研究表明:βγ亞單位二聚體還能導(dǎo)致MAP激酶的活化,具體機(jī)制尚在研究之中;而α亞單位的作用不僅是通過與GTP或GDP的結(jié)合調(diào)控βγ亞單位二聚體而發(fā)揮間接作用,還能通過活化酪氨酸激酶而發(fā)揮作用。當(dāng)GTP水解后,GαGDP與βγ二聚體重新結(jié)合,結(jié)束信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程[6]。

    2 趨化因子受體拮抗劑

    趨化因子拮抗劑可封閉趨化因子和趨化因子受體的結(jié)合,對炎癥、腫瘤、自身免疫病、變態(tài)反應(yīng)、AIDS等疾病具有治療作用。有統(tǒng)計(jì)表明,約30%的小分子藥物是以G蛋白偶聯(lián)受體為靶向的[7]。目前進(jìn)入臨床試驗(yàn)的趨化因子受體拮抗劑有45種,見表1。

    2.1 CCR1拮抗劑 從2000年第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的CCR1拮抗劑BX471開始,到目前共有8個(gè),但只有ChemoCentryx公司開發(fā)的CCX354化合物還在進(jìn)行以治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為目的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[8],其余化合物的臨床試驗(yàn)已經(jīng)宣告失敗,CCX354可阻斷患者關(guān)節(jié)腔滑液中CCR1,減少炎性反應(yīng),防止關(guān)節(jié)損害,抑制炎性細(xì)胞浸潤關(guān)節(jié)?,F(xiàn)已開發(fā)的CCR1拮抗劑多以治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)和多發(fā)性硬化癥(MS)為主。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明對上述疾病有一定效果,但臨床試驗(yàn)還不是很滿意。

    2.2 CCR2拮抗劑 到現(xiàn)在已經(jīng)有9個(gè)化合物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段,其中有5個(gè)化合物臨床試驗(yàn)宣告失敗,有4個(gè)化合物還在進(jìn)行中。①M(fèi)LN1202是Millennium公司開發(fā),該公司長期致力于趨化因子受體拮抗劑的研發(fā),已經(jīng)開發(fā)出多個(gè)拮抗劑,目前MLN1202化合物用于RA和MS治療。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲和安慰劑對照Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,觀察到MLN1202顯著降低C反應(yīng)蛋白水平,其結(jié)果優(yōu)于對照組,并且未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)事件,現(xiàn)已在美國展開多個(gè)臨床中心試驗(yàn)[9]。②CCX140是ChemoCentrys公司開發(fā),在嚙齒動(dòng)物模型試驗(yàn)中顯示出其具有降低血糖作用,在以治療Ⅱ型糖尿病為目的的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,結(jié)果顯示治療組與安慰劑組有顯著差別,可使空腹血糖下降、糖化血紅蛋白降低,并且患者耐受性良好,安全性高,目前還在繼續(xù)開展更多的臨床試驗(yàn)[10]。③CCX872同為ChemoCentrys公司開發(fā),該公司宣布此化合物進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn),用于治療糖尿病腎病(DN),患者耐受性良好,未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。④BMS-741672為百時(shí)美施貴寶公司研發(fā),可降低糖化血紅蛋白,用于治療Ⅱ型糖尿?。?1],目前還在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。目前研究表明,CCR2拮抗劑可能在治療糖尿病領(lǐng)域開創(chuàng)出新的治療方法。

    2.3 CCR3拮抗劑 目前開發(fā)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的CCR3拮抗劑共有6個(gè),但有4個(gè)已經(jīng)停止臨床試驗(yàn),還在進(jìn)行的有:①ASM8由法瑪西亞公司研發(fā),可以抑制過敏性炎性物質(zhì)釋放,抑制β鏈的白介素-3、白介素-5和單核細(xì)胞,臨床試驗(yàn)表明,其用于治療輕度哮喘安全有效,患者耐受性良好[12];②BMS-639623由百時(shí)美施貴寶公司在杜邦公司開發(fā)的化合物DPC168基礎(chǔ)上,對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造而研發(fā)的新化合物。其可以減少肺部嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量,減少過敏原,穩(wěn)定肺組織肥大細(xì)胞膜,抑制過敏介質(zhì)釋放,并減少CYD2D6代謝酶的滅活作用,改善藥動(dòng)學(xué)特征[13],用于治療哮喘疾病,現(xiàn)進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)。從開發(fā)結(jié)果分析,CCR3拮抗劑在哮喘疾病治療領(lǐng)域應(yīng)用較多,為哮喘疾病開創(chuàng)了新的治療途徑。

    表1 進(jìn)入臨床試驗(yàn)的趨化因子受體拮抗劑

    2.4 CCR4拮抗劑 基礎(chǔ)研究表明CCR4不僅引起過敏性炎癥反應(yīng),還引起人類T淋巴細(xì)胞Ⅰ型病毒感染[14],目前對CCR4拮抗劑的研究較少,現(xiàn)只有2個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)化合物。①KW-0761單克隆抗體,由Amgen公司研發(fā),通過選擇性結(jié)合CCR4,抑制CCR4參與的信號傳導(dǎo)通路,阻斷趨化因子介入的細(xì)胞轉(zhuǎn)移、T細(xì)胞增殖和血管形成。此外該化合物可誘導(dǎo)抗體對CCR4產(chǎn)生依賴細(xì)胞毒作用,用于治療復(fù)發(fā)CCR4陽性成人T細(xì)胞白血病淋巴瘤和外周T細(xì)胞淋巴瘤,目前Ⅱ期臨床試驗(yàn)還在進(jìn)行中[15]。②GSK2239633是葛蘭素史克公司研發(fā),已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn),用于治療過敏性哮喘研究,相關(guān)的臨床試驗(yàn)還在繼續(xù)進(jìn)行[16]。

    2.5 CCR5拮抗劑 雖然CCR5被認(rèn)為是自身免疫性疾病的源頭,例如RA和MS等,但近來研究表明CCR5協(xié)同參與HIV感染,導(dǎo)致HIV侵入宿主細(xì)胞,單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞嗜性的病毒株利用CCR5侵染細(xì)胞,因此目前所研發(fā)CCR5拮抗劑都用于HIV治療。馬拉諾維(Maraviroc)由輝瑞公司研發(fā),是具有高度選擇性CCR5拮抗劑,抗HIV活性強(qiáng),對HIV病毒各個(gè)亞型都有活性,但對G亞型活性低。臨床試驗(yàn)表明,本藥口服生物利用度高,半衰期為17 h,不呈劑量依賴,對CCR5嗜性HIV潛伏期患者給予單一短期治療后,患者體內(nèi)病毒載荷量明顯降低,患者耐受性好,未見嚴(yán)重不良反應(yīng),停藥10 d后,病毒載荷量仍受到抑制,只需5~7 d服藥一次,無須頻繁用藥。臨床試驗(yàn)顯示,該藥具有較好的有效性和安全性[17],并于2007年通過美國FDA審批,成為第一個(gè)上市抗 AIDS的 CCR5拮抗劑藥品[18]。

    目前還在繼續(xù)試驗(yàn)的CCR5拮抗劑有:①Pro140是Progenies公司研發(fā),用于治療HIV感染患者,單次靜脈給藥后可使病毒活性降低100倍,并且能維持10 d,未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),患者耐受性良好[19]。進(jìn)一步研究顯示,Pro140采取皮下注射也可產(chǎn)生與靜脈給藥類似相同治療作用,而皮下給藥方式更方便病人自我治療。②Cenicriviroc(TAK-652)武田公司研發(fā),選用高溫超導(dǎo)方式并通過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾獲得活性強(qiáng)、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、口服生物利用度較高的化合物TAK-652,可以阻斷 CCL3與 CCR5結(jié)合,同時(shí)也能阻斷 CCL2與CCR2結(jié)合,對分離的HIV毒株活性強(qiáng),目前正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)[20]。③SB-728為Sangamo公司研發(fā)一種新型CCR5拮抗劑,通過修改CCR5基因編碼,使趨化因子受體失去正常功能,可阻斷HIV傳播,目前正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)[21]。④HGS004是HGS公司研發(fā)人類IgG4單克隆抗體,對CCL3、CCL4和CCL5三個(gè)配體都有高度選擇性,對HIV病毒有強(qiáng)大抑制作用,Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示該化合物是安全的,患者耐受良好[22]。

    2.6 CCR9拮抗劑 研究發(fā)現(xiàn)在胸腺細(xì)胞、小腸淋巴細(xì)胞和上皮淋巴細(xì)胞存在CCR9,能與CCL25結(jié)合,表現(xiàn)在克羅恩病患者外周血液中T淋巴細(xì)胞顯著增加CCR9/CCL25的表達(dá)[23]。Chemocentryx公司經(jīng)長期研究開發(fā)出的化合物CCX282(Vercirnon),可抑制細(xì)胞中趨化因子CCL25與受體CCR9結(jié)合,阻止炎性細(xì)胞轉(zhuǎn)移消化道過程中CCR9功能,阻斷CCR9傳遞信號,消除存在腸道的炎性細(xì)胞。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,該藥對于回腸克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎小鼠模型有效,在為期4周中重度克羅恩?、蚱谂R床試驗(yàn)中顯示,每日1次給藥0.25 g,患者耐受性良好,在多個(gè)療效終點(diǎn)均優(yōu)于對照組[24],目前已獲準(zhǔn)進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

    2.7 CXCR1/CXCR2拮抗劑 人們在研究布洛芬時(shí)發(fā)現(xiàn)其具有較強(qiáng)的CXCL8抑制作用,從而使研究人員開發(fā)出新的化合物Repertaxin。該化合物具有抑制趨化因子CXCL8作用,但不是通過與趨化因子結(jié)合而發(fā)揮作用,機(jī)制尚不清楚。目前在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn),用于器官移植后缺血再灌注[25]。另有報(bào)道,該化合物還可以治療乳腺癌,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其可抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移,近期將在中晚期乳腺癌患者中展開臨床試驗(yàn)[26]。

    Schering-Plough公司研發(fā)的新化合物 SCH-527123根據(jù)構(gòu)效關(guān)系分析為CXCR1/CXCR2雙重拮抗劑[27],可抑制中性粒細(xì)胞和過氧化酶釋放 CXCL1和CXCL8,而在其他不匹配的受體間無此作用;可逆性結(jié)合CXCR1和CXCR2,并具有飽和性,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示可以阻塞肺中性粒細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞增生,在臭氧刺激氣道的健康受試者試驗(yàn)中,顯示可降低痰液中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù),降低白介素8和過氧化酶,受試者耐受性良好,未見嚴(yán)重不良反應(yīng)[28]。

    2.8 CXCR2拮抗劑 葛蘭素史克公司在早期研發(fā)可選擇性阻斷CXCL8的化合物SB225002基礎(chǔ)上,經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)改造,用鹵素氟和氯取代溴,并引入磺?;鶊F(tuán)而合成新的化合物SB656933,該化合物抑制CXCR2作用強(qiáng),對CXCR1作用弱,可抑制中性粒細(xì)胞CD11b上調(diào)節(jié)和形狀變化,在使用臭氧所致氣管炎的健康志愿受試者的試驗(yàn)中顯示,可選擇性抑制CXCR2,減少炎癥反應(yīng),2~100 mg劑量范圍內(nèi)患者耐受性良好,未見嚴(yán)重不良反應(yīng),呈現(xiàn)劑量依賴性減少氣道炎癥反應(yīng)[29],目前還在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

    2.9 CXCR3拮抗劑 目前CXCR3拮抗劑研究較少,只有Amgen公司研發(fā)的AMG487進(jìn)入臨床試驗(yàn),用于自身免疫性疾病銀屑病治療[30],但結(jié)果顯示與安慰劑相比沒有任何區(qū)別,由于沒有觀察到療效而終止該化合物開發(fā)。

    2.10 CXCR4拮抗劑 在大多數(shù)白細(xì)胞亞群中,包括T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞均存在CXCR4,與CXCL12(SDF-1)結(jié)合產(chǎn)生表達(dá)。值得注意是CXCR4是嗜T性HIV病毒入侵宿主細(xì)胞必需之物。但是先前的研究顯示,單純用于AIDS治療時(shí)該藥毒副作用較大,并且口服生物利用度差,目前已停止此方面的研究。而更多的研究顯示此類拮抗劑主要用于腫瘤化療和抗排斥反應(yīng)方面,現(xiàn)已經(jīng)有1個(gè)化合物成為注冊藥品正式上市,還有多個(gè)化合物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。①Plerixafor(商品名Mozobil)Genzyme公司研發(fā)第一個(gè)CXCR4拮抗劑[31],通過抑制CXCR4可迅速動(dòng)員骨髓中干細(xì)胞從骨髓分化出來,增加血液循環(huán)數(shù)量,改善非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者體內(nèi)的白細(xì)胞數(shù)量,同時(shí)可以消除骨髓中癌細(xì)胞(這些細(xì)胞是多發(fā)性骨髓瘤復(fù)發(fā)主要因素),因而可以有效治療此種癌癥。目前該化合物完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)[32],并在2008年美國FDA正式批準(zhǔn)該化合物為注冊藥品,用于非霍奇金淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤(MM)治療。②TG-054(Burixafor)TaiGen公司研發(fā),未公開化學(xué)結(jié)構(gòu),研究顯示對CXCR4作用強(qiáng),Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示單劑量給予本品可增加移植患者血液中干細(xì)胞數(shù)量,并且還與Mozobil作對比試驗(yàn),開展了單一療法臨床研究,目前此化合物正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)用于治療MM和NHL。③POL6326是Polyphor公司研發(fā),持有被稱為蛋白質(zhì)抗原類似物專利技術(shù),具有CXCR4拮抗作用[33]。本品已經(jīng)在英國完成74例健康受試者Ⅰ期臨床試驗(yàn),顯示具有良好耐受性和安全性,目前正在MM患者化療后并進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植者中展開Ⅱ期臨床試驗(yàn)。④還有2個(gè)化合物正在進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn),MDX-1338(Medarex公司)和 BKT140(Biokine公司),具有CXCR4拮抗作用,用于治療MM研究。

    3 趨化因子受體拮抗劑的發(fā)展方向

    3.1 以變構(gòu)體為靶點(diǎn)的拮抗劑 最近的研究表明,趨化因子拮抗劑實(shí)際使用未達(dá)到預(yù)期效果,可能與趨化因子受體存在變構(gòu)體或立體異構(gòu)體有關(guān)。研究提示趨化因子與受體的結(jié)合至少涉及到兩個(gè)“位點(diǎn)”。第一步,受體細(xì)胞外環(huán)的N末端與趨化因子核心球形區(qū)域的相互作用;第二步,是趨化因子N末端信號區(qū)與受體的跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)環(huán)的相互作用。研究提示[34],Plerixafor可以阻斷CXCL12的N末端與CXCR4受體的相互作用,而不能阻斷兩者作用的“第一步”。更多的研究證實(shí)拮抗劑可與胞漿內(nèi)袋狀結(jié)構(gòu)相結(jié)合。

    3.2 以同源或異源寡聚體為靶體的拮抗劑 當(dāng)前的共識是,趨化因子受體通常形成同源或異源寡聚體。在考慮該因素后,設(shè)計(jì)趨化因子受體拮抗劑就會變得更加復(fù)雜,相關(guān)的調(diào)節(jié)機(jī)制包括配體介導(dǎo)的跨膜抑制和跨膜活化、受體去敏感化和受體內(nèi)化等,如CXCR4/CXCR7異源二聚體與多種腫瘤相關(guān),但對該異源二聚體的了解比對任何一個(gè)單體的了解要少得多。通過使用Plerixafor特異性阻斷CXCR4受體發(fā)現(xiàn),CXCR7可以調(diào)節(jié)CXCR4的功能[35]。另有研究發(fā)現(xiàn),白細(xì)胞表達(dá)CCR2、CCR5和CXCR4的同源和異源二聚體,使用特異性拮抗劑Plerixafor后,在表達(dá)全部三種受體的細(xì)胞中,趨化因子結(jié)合其他受體的能力受到抑制[32,36]。

    總之,趨化因子受體拮抗劑在治療炎性反應(yīng)和自身性免疫性疾病方面仍不失為一個(gè)有效的方法。盡管有一些臨床試驗(yàn)失敗,但仍然要保持謹(jǐn)慎樂觀的態(tài)度,當(dāng)有能力更清楚地了解疾病的生理病理過程,進(jìn)行更多的動(dòng)物試驗(yàn)后,就有可能設(shè)計(jì)出更有效的趨化因子受體拮抗劑,為治療炎癥、腫瘤、自身免疫病、變態(tài)反應(yīng)和AIDS等疾病提供有效治療藥物。

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