加用雙環(huán)醇片治療對(duì)核苷酸類似物變異及應(yīng)答不佳而調(diào)整抗病毒治療的慢性乙型肝炎的臨床觀察

江蘇省無(wú)錫市第五人民醫(yī)院（214007）馬漢騫

在慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治療過(guò)程中，核苷酸類似物（NAS）起到了很大的作用，但部分患者產(chǎn)生了耐藥，還有部分患者應(yīng)答不佳，尤其隨著拉米夫定（LAM）的廣泛應(yīng)用，臨床上出現(xiàn)了許多HBV變異株，其發(fā)生率隨用藥時(shí)間的延長(zhǎng)而升高，分別為21.7%（48周）、48%（104周）、68.4%（168周）[1]。在對(duì)LAM耐藥進(jìn)行“挽救性治療”過(guò)程中（在CHB抗病毒治療過(guò)程中，當(dāng)患者產(chǎn)生對(duì)LAM耐藥，并同時(shí)發(fā)現(xiàn)肝炎再活動(dòng)），首選的治療方法是加用阿德福韋酯（ADV），同時(shí)治療組中加用雙環(huán)醇片治療，并在治療組中對(duì)NAS（除拉米夫定外）變異及應(yīng)答不佳病例中亦加用雙環(huán)醇片治療。

雙環(huán)醇片為化學(xué)合成的國(guó)家Ⅰ類治療肝炎的新藥，有一定的抗病毒作用，但機(jī)制未明，其作用靶位可能并非在HBVDNA聚合酶[2]。同時(shí)設(shè)立對(duì)照組，觀察24周，結(jié)果顯示治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2006年1月～2011年1月江蘇省無(wú)錫市第五人民醫(yī)院（原無(wú)錫市傳染病醫(yī)院）住院及門診患者40例。40例均為對(duì)NAS變異及應(yīng)答不佳的慢性乙型肝炎活動(dòng)期患者并調(diào)整抗病毒治療者，慢性乙型病毒性肝炎的診斷符合2000年《病毒性肝炎防治方案》[3]中的標(biāo)準(zhǔn)。所有患者中，男36例，女4例。年齡18～59歲，平均（36±10）歲，40例患者肝功能均損害。谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）及谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）均升高。40例患者中，30例經(jīng)NAS抗病毒治療半年以上產(chǎn)生基因變異，10例患者經(jīng)NAS抗病毒治療3月以上應(yīng)答不佳。

1.2 方法 把上述30例基因變異及10例應(yīng)答不佳患者分別隨機(jī)分為兩組，20例為一組，分別為治療組及對(duì)照組。治療組在調(diào)整抗病毒治療的同時(shí)口服雙環(huán)醇片（北京協(xié)和藥廠生產(chǎn)，規(guī)格：25mg/片）50mg/次，3次/日。對(duì)照組在調(diào)整抗病毒治療的同時(shí)口服復(fù)方益肝靈片，4片/次，3次/日。療程24周。在治療期間，均不聯(lián)用免疫調(diào)節(jié)劑，如發(fā)現(xiàn)病情加重或肝功能失代償則加強(qiáng)非特異性保肝對(duì)癥治療。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前、治療期間（第12周）及治療結(jié)束時(shí)（第24周）分別檢測(cè)肝功能和HBVDNA水平，肝功能檢測(cè)采用AU5400全功能生化儀。HBVDNA定量檢測(cè)采用ABI7500儀器，試劑為上?？迫A公司生產(chǎn)。檢驗(yàn)方法：TaQman熒光定量PCR。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療后兩組患者ALT及AST復(fù)常率比較和HBVDNA定量降低比較結(jié)果分別見(jiàn)附表1和2。

2.1 按復(fù)常率統(tǒng)計(jì) 治療前兩組患者的ALT、AST水平均超過(guò)正常參考值，治療第12周末及第24周末，兩組患者的ALT及AST復(fù)常率隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而升高，治療組明顯高于對(duì)照組，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 觀察兩組患者HBVDNA定量降至＜500cps/mL比例的比較 治療前兩組患者血清HBVDNA定量均超過(guò)500cps/mL，治療第12周末及第24周末，兩組患者HBVDNA定量隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)而降低，而HBVDNA定量降至＜500cps/mL比例均有增高，治療組優(yōu)于對(duì)照組。

附表1 治療后兩組患者ALT及AST復(fù)常率比較（%）

附表2 治療后兩組患者HBVDNA＜500cps/mL比例的比較（%）

3 討論

LAM能有效抑制HBV的復(fù)制，但隨著LAM療程的延長(zhǎng)，HBV可出現(xiàn)YMDD變異，造成對(duì)LAM耐藥，其他NAS也有類似情況，成為目前抗HBV治療研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

雙環(huán)醇片是在五味子素的基礎(chǔ)上人工合成的國(guó)家Ⅰ類新藥，具有明顯的保護(hù)肝細(xì)胞作用和一定的抗HBV作用，試驗(yàn)研究顯示，雙環(huán)醇呈濃度依賴性地抑制2.2.15細(xì)胞株分泌HBeAg和HBsAg，并對(duì)細(xì)胞內(nèi)的HBVDNA具有明顯的抑制作用。余祖江等[4]將雙環(huán)醇與2.2.15細(xì)胞株混合培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間延長(zhǎng)，HBSAG、HBVDNA會(huì)逐漸降低，而培養(yǎng)上清液中的ALT和AST無(wú)明顯變化，細(xì)胞內(nèi)高水平穩(wěn)定表達(dá)STAT-1 mRNA：臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HBV患者口服雙環(huán)醇后，血清ALT和AST可以隨著HBVDNA水平降低而下降，未發(fā)現(xiàn)患者血清ALT、AST有H性升高，提示雙環(huán)醇在發(fā)揮肝細(xì)胞保護(hù)作用的同時(shí)，還可能通過(guò)非細(xì)胞溶解機(jī)制清除HBV。因此認(rèn)為，雙環(huán)醇的抗病毒作用為非特異性的抗病毒，其作用機(jī)制主要有[4]：①直接抗病毒作用，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定高水平表達(dá)STAT-1 mRNA，非細(xì)胞溶解性清除肝炎病毒，而并不直接抑制多聚酶的活性；②參與機(jī)體免疫應(yīng)答，可使感染細(xì)胞內(nèi)形成類似于干擾素治療樣抗病毒狀態(tài)，從而達(dá)到抗病毒效果。該制劑用于治療非YMDD變異株感染的慢性乙型肝炎，已有較多的臨床研究[5][6][7]，療效已經(jīng)得到肯定。

本文選擇對(duì)NAS變異（包括YMDD變異）及應(yīng)答不佳的慢性乙型肝炎活性期患者并調(diào)整抗病毒治療者，觀察加用雙環(huán)醇片對(duì)上述變異及應(yīng)答不佳患者的療效。結(jié)果顯示，加用雙環(huán)醇一組即治療組，150mg/d，連續(xù)服用24周后，能明顯改善肝功能，第24周末的ALT及AST復(fù)常率分別達(dá)到90%和85%，明顯高于對(duì)照組，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；颊逪BVDNA定量降至＜500cps/mL比例的比較，治療24周末，加用雙環(huán)醇組為80%，對(duì)照組為70%，治療組優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明雙環(huán)醇片對(duì)NAS變異株病毒的復(fù)制也有一定的抑制作用，這些結(jié)果提示，雙環(huán)醇抗病毒作用的靶位可能并非是在HBVDNA聚合酶，且對(duì)NAS變異株感染仍有效。

本組病例在服用雙環(huán)醇片的治療過(guò)程中未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，提示150mg/d的劑量具有較好的安全性。本組病例樣本量較小，且僅觀察了雙環(huán)醇片的近期療效；而大樣本，遠(yuǎn)期療效及安全性尚待進(jìn)一步觀察研究。