雙環(huán)醇聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊治療藥物性肝損傷的療效觀察

河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院（06000）張國順 段紅杰 魏麗

武警河北總隊(duì)醫(yī)院唐山分院（063004）張文緩2

河北省唐山市傳染病醫(yī)院（063020）尚華5

河北聯(lián)合大學(xué)附屬開灤醫(yī)院（063000）高寶霞6

藥物性肝損傷是指藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損傷，是常見的肝病之一。近年來，隨著藥物品種的不斷增加，藥物性肝臟損傷的發(fā)生率亦明顯增加。急性藥物性肝損傷占所有急性肝損傷住院病例的10%，藥物性肝衰竭占所有急性肝衰竭患者的10%～52%[1]。本研究總結(jié)分析了三家醫(yī)院（河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院；河北省唐山市傳染病醫(yī)院；河北聯(lián)合大學(xué)附屬開灤醫(yī)院）近5年來住院及門診治療的116例藥物性肝損傷病例，希望從中積累治療經(jīng)驗(yàn)，為臨床診治提供一種有效的治療方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選標(biāo)準(zhǔn)：119例均為2006年7月～2011年6月門診和住院的患者。藥物性肝炎的診斷方法符合Marin藥物性損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)感染或重疊感染HIV、CMV、甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）、戊型肝炎病毒（HEV）者；同時(shí)存在酒精性肝病等其他肝病者；疑有肝癌者；妊娠或哺乳期婦女。在119例患者中，男67例，女52例，年齡38～53歲，平均41.2歲。將所有入選患者按照病歷號(hào)利用隨機(jī)數(shù)字法隨機(jī)分成3組，A級(jí)38例，B級(jí)42例，C級(jí)39例。3組患者肝功各項(xiàng)指標(biāo)均具有可比性。

1.2 治療方法 A組：給予保肝、降酶、退黃及對(duì)癥支持等傳統(tǒng)治療，如給予多烯磷脂酰膽堿（肝得?。?、復(fù)方益肝靈等，觀察4周；B組在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上給予口服熊去氧膽酸膠囊0.25g，3次/d，共用4周，觀察療效；C組在傳統(tǒng)治療和熊去氧膽酸膠囊治療基礎(chǔ)上，口服雙環(huán)醇25mg，3次/d，共用4周，觀察療效。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 肝功能觀察 治療2周和4周時(shí)，用日本日立公司7060型全自動(dòng)生化分析儀檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBil）、直接膽紅素（DBil）、白蛋白、球蛋白、血糖及膽固醇等。試劑為北京中生北控生物科技股份有限公司生化試劑。

附表1 3組治療后肝功的改變比較（ ±s）

附表1 3組治療后肝功的改變比較（ ±s）

注：與A組比較，＊P＜0.01；與B組比較，△P＜0.01。

組別 例數(shù) TBIL(μmol/L) ALT(U/L) AST(U/L) GLB(g/L)2周 4周 2周 4周 2周 4周 2周 4周A組 38 75.1±42.3 65.2±30.3 221±93 161±77 112±68 96±63 63±38 72±36 B組 42 63.5±35.4 37.1±21.4＊ 172±69 95±37＊ 94±51 67±27＊ 62±34 60±33 C組 39 36.9±26.2＊△ 29.0±19.2＊ 63±45＊△ 57±26＊ 63±31＊△ 52±34＊ 51±28 45±24＊△F 12.17 21.27 39.87 33.48 7.21 9.13 1.37 10.21 P＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01

附表2 3組患者治療前肝纖維化指標(biāo)比較

1.3.2 肝纖維化指標(biāo) 采用放射免疫法，試劑由北京北方生物技術(shù)研究所生產(chǎn)，觀察指標(biāo)分別為透明質(zhì)酸（HA）、III型前膠原（PCⅢ）、層粘連蛋白（LN）。HA正常值為0～100ng/mL，PcⅢ正常參考值為0～120ng/mL，LN正常參考值為48.0～135.3ng/mL。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，三組間比較采用方差分析。

2 結(jié)果

2.1 肝功能比較 治療前3組間兩兩比較差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。A組患者治療后肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)，但與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；B組患者治療后肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；與A組比較，治療4周后B組及C組TBil、ALT及AST水平均降低（P＜0.01）；與B組比較，治療4周后C組ALT、GLB水平均明顯降低（P＜0.01），結(jié)果見附表1。

2.2 肝纖維化指標(biāo)比較 治療前3組間肝纖維化指標(biāo)兩兩比較差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。A組患者治療后血清肝纖維化指標(biāo)下降，但與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。B組患者治療后2周血清肝纖維化指標(biāo)與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后4周血清肝纖維化指標(biāo)與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。與A組比較，治療4周后B組、C組HA、PC及LN水平明顯降低（P＜0.01）；與B組比較，治療2周后C組HA、PC及LN水平明顯降低，差異具有顯著性（P＜0.01）；治療4周后各指標(biāo)降低但無明顯差異，結(jié)果見附表2。

2.3 不良反應(yīng) 治療期間雙環(huán)醇的保肝抗炎治療和熊去氧膽酸膠囊退黃治療耐受性良好，無患者因不良反應(yīng)而終止治療。

3 討論

國家級(jí)新藥百賽諾片，英文名Bicyclol，化學(xué)名為雙環(huán)醇片，可誘導(dǎo)肝臟ADH活性，加速乙醇、乙醛代謝，并增加肝臟GSH含量，提高機(jī)體的抗氧化能力，保護(hù)肝細(xì)胞，改善肝功能和肝組織形態(tài)學(xué)。

熊去氧膽酸是一種親水性二羥基膽酸，在人體中作為次級(jí)膽酸少量存在，是鵝去氧膽酸在結(jié)腸細(xì)菌作用下形成的7β-異構(gòu)體。熊去氧膽酸（UDCA）治療藥物性肝損傷，主要是基于通過親水性的無細(xì)胞毒性的熊去氧膽酸替換或清除親脂性、毒性的膽汁酸，親水的熊去氧膽酸可防止親脂性膽酸導(dǎo)致的肝細(xì)胞及膽管上皮細(xì)胞的壞死及凋亡，從而保護(hù)肝細(xì)胞及膽管上皮細(xì)胞，起到保護(hù)肝臟的作用。

肝臟是藥物濃集、轉(zhuǎn)化、代謝的主要器官，藥物性肝損傷是由于藥物及其他代謝產(chǎn)物的毒性作用或機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生過敏反應(yīng)而引起的肝臟損害。目前，至少有60種藥物可引起藥物性肝損傷[3]，表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死，膽汁淤積或慢性肝炎和肝硬化等。

本研究資料顯示：A組患者肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)、血清透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）和Ⅲ型前膠原（PcⅢ）等肝纖維化指標(biāo)下降，但與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。B組患者肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)、血清肝纖維化指標(biāo)下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。C組患者肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)、血清肝纖維化指標(biāo)及球蛋白下降均優(yōu)于A組和B組（P＜0.01）。同時(shí)，在治療期間患者耐受性良好，無患者因不良反應(yīng)而終止治療。因此，雙環(huán)醇聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊治療藥物性肝炎取得了較好的療效，臨床患者試驗(yàn)顯示用藥安全，值得臨床推廣。