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    北京市直接接觸藥品包裝材料生產(chǎn)企業(yè)及品種概況調(diào)研

    2013-10-19 07:00:24北京市藥品審評(píng)中心100053陳旭姜麗張?zhí)K馬書章周立新田曉娟佟利家
    首都食品與醫(yī)藥 2013年6期
    關(guān)鍵詞:藥品標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)

    北京市藥品審評(píng)中心(100053)陳旭 姜麗 張?zhí)K 馬書章 周立新 田曉娟 佟利家

    (接2月下)

    北京市24家藥包材企業(yè)的產(chǎn)品客戶群除藥品生產(chǎn)企業(yè)外,其中6家還涉及其他類型行業(yè)(如食品)。

    1.3.1.6 通過(guò)認(rèn)證情況 由附圖7可知,15家企業(yè)(62.5%)通過(guò)ISO9001認(rèn)證,3家通過(guò)質(zhì)量安全(Quality safety,QS)認(rèn)證,2家通過(guò)GMP認(rèn)證,4家未通過(guò)任何認(rèn)證(其中北京銳業(yè)制藥有限公司因產(chǎn)品正在行政審批階段,暫未通過(guò)GMP認(rèn)證;另3家均為民營(yíng)企業(yè),只有產(chǎn)品注冊(cè)證)。

    由于我國(guó)并未對(duì)藥包材企業(yè)實(shí)行GMP認(rèn)證,通過(guò)GMP認(rèn)證的企業(yè)分別為北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司和第一三共制藥有限公司,這2家同時(shí)也是制藥企業(yè),其藥包材為輸液瓶(袋、膜)與所盛裝的藥品作為整體通過(guò)認(rèn)證。

    輸液瓶(袋、膜)作為大輸液的主要組成部分,屬于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品。2010版藥品GMP對(duì)無(wú)菌藥品大輸液的生產(chǎn)質(zhì)量提出了更高標(biāo)準(zhǔn),企業(yè)必須從基礎(chǔ)研究、軟硬件設(shè)施建設(shè)等全方位入手,進(jìn)行材料學(xué)研究、技術(shù)裝備水平提升研究,有效控制各類可能存在的污染物質(zhì),對(duì)從原輔料、包裝材料到成品的生產(chǎn)工藝過(guò)程進(jìn)行全面管理,有效控制新的污染物引入,大輸液注射劑應(yīng)和包材一起申報(bào)也成為趨勢(shì)。

    1.3.1.7 廠房潔凈情況 舊版GMP采用百級(jí)、萬(wàn)級(jí)、十萬(wàn)級(jí)來(lái)劃分潔凈程度,而新版GMP參照ISO標(biāo)準(zhǔn)劃分為ABCD級(jí)。目前,北京市24家企業(yè)廠房潔凈級(jí)別情況如下:按舊版劃分的18家,其中30萬(wàn)級(jí)7家,10萬(wàn)級(jí)11家;按照新版劃分的6家,其中C級(jí)3家,A級(jí)3家(見附圖8)。其中生產(chǎn)用于注射液或大輸液藥包材的企業(yè)潔凈級(jí)別較高,且均采用新版GMP劃分,潔凈級(jí)別符合生產(chǎn)要求。24家企業(yè)中,有22家企業(yè)對(duì)廠房進(jìn)行定期的驗(yàn)證,占91.7%,2家未進(jìn)行。

    1.3.1.8 生產(chǎn)工藝和主要設(shè)備、原材料產(chǎn)地和產(chǎn)品配方變更情況 近3年內(nèi),有2家企業(yè)改變了生產(chǎn)工藝和主要設(shè)備,并提出了補(bǔ)充申請(qǐng);所有企業(yè)3年內(nèi)均未對(duì)原材料產(chǎn)地和產(chǎn)品配方作何改變。

    1.3.1.9 檢驗(yàn)?zāi)芰?根據(jù)藥包材的特性,藥包材的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包含以下項(xiàng)目,見附表8。所有企業(yè)的產(chǎn)品均有項(xiàng)目委托檢驗(yàn),委托檢驗(yàn)項(xiàng)目因產(chǎn)品種類而異,主要為紅外鑒別、溶出物試驗(yàn)、微生物限度和異常毒性等。

    1.3.1.10 相容性研究開展情況 有13家企業(yè)開展了藥包材與各種藥品的相容性研究(54.17%),且均為委托研究,說(shuō)明此24家企業(yè)現(xiàn)行條件下均無(wú)獨(dú)立開展相容性研究能力。

    1.3.1.11 研發(fā)能力 國(guó)企、外企和獨(dú)資企業(yè)具有較高的研發(fā)能力,民營(yíng)企業(yè)基本不具備研發(fā)所需儀器和設(shè)備。因此,企業(yè)在技術(shù)創(chuàng)新過(guò)程中所面臨的困難主要為通過(guò)國(guó)家注冊(cè)和認(rèn)證困難、缺乏研究人員和國(guó)家技術(shù)指南。

    1.3.2 實(shí)地訪談 此次實(shí)地調(diào)研涉及6個(gè)區(qū)縣的7家企業(yè),注冊(cè)品種有輸液瓶(袋、膜及配件)、藥用瓶(管、蓋)、藥用膠塞、藥用復(fù)合膜、藥用鋁箔,即所選7家企業(yè)的品種覆蓋了24家企業(yè)注冊(cè)品種。訪談內(nèi)容包括法律法規(guī)、生產(chǎn)檢驗(yàn)?zāi)芰?、市?chǎng)環(huán)境和研發(fā)能力等。經(jīng)調(diào)研,了解到藥包材企業(yè)整體水平不斷提升,基本按照相關(guān)法規(guī)要求進(jìn)行了生產(chǎn)和檢驗(yàn),部分企業(yè)對(duì)新產(chǎn)品研發(fā)積極性較高并已開發(fā)或?qū)㈤_發(fā)出國(guó)內(nèi)外領(lǐng)先的產(chǎn)品,在國(guó)內(nèi)具備較強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力。但仍存在問(wèn)題與不足。

    附圖7 24家藥包材企業(yè)通過(guò)認(rèn)證情況

    附圖8 24家藥包材廠房潔凈情況

    1.3.2.1 藥包材監(jiān)管的法律法規(guī)不夠完善 我國(guó)藥包材實(shí)行生產(chǎn)與注冊(cè)合并在一起的注冊(cè)證管理,生產(chǎn)藥包材僅需取得藥包材注冊(cè)證,而不需生產(chǎn)許可證。藥包材注冊(cè)管理工作由藥品注冊(cè)管理部門負(fù)責(zé)。相對(duì)于藥品,藥包材生產(chǎn)過(guò)程缺乏相應(yīng)的監(jiān)督管理規(guī)定,對(duì)藥包材的包裝、標(biāo)簽管理及流通環(huán)節(jié)管理也無(wú)明確的法律法規(guī)。這不僅會(huì)造成日常監(jiān)管缺乏可依據(jù)的程序和標(biāo)準(zhǔn),還會(huì)因藥包材生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)條件、規(guī)模大小、管理水平參差不齊,給監(jiān)管工作帶來(lái)難度。各企業(yè)在注冊(cè)法律法規(guī)方面面臨的問(wèn)題較多。①藥包材注冊(cè)周期較長(zhǎng):大多數(shù)企業(yè)反映藥包材注冊(cè)環(huán)節(jié)較多、流程不合理,造成注冊(cè)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)。如省局初審意見需在3批樣品檢驗(yàn)報(bào)告完成之后才能上報(bào)國(guó)家局,而在藥品注冊(cè)中無(wú)需等待檢驗(yàn)報(bào)告,初審意見即可上報(bào)國(guó)家局;技術(shù)審評(píng)時(shí)間較長(zhǎng);對(duì)工藝成熟的、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥包材的注冊(cè)和變更原料產(chǎn)地等部分補(bǔ)充申請(qǐng),國(guó)家局是否可放權(quán)予省局審批,報(bào)國(guó)家局備案,國(guó)家局抽查審批質(zhì)量,或明確省局把關(guān),國(guó)家局發(fā)證,從而縮短審批時(shí)間。②實(shí)施注冊(cè)管理的藥包材產(chǎn)品目錄不全:包材注冊(cè)管理產(chǎn)品目錄只有11類,而實(shí)際注冊(cè)當(dāng)中,有些產(chǎn)品卻只能很勉強(qiáng)的納入其中某一類。再者,分類層次不清晰,應(yīng)將其更加細(xì)化和明確,如3類藥用(注射劑、口服或者外用劑型)瓶(管、蓋)涵蓋面太廣,不足以詳細(xì)定位。③無(wú)針對(duì)藥包材研發(fā)申報(bào)的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則:企業(yè)在申報(bào)注冊(cè)時(shí),無(wú)明確的技術(shù)可行性指導(dǎo)原則。因此,有企業(yè)提出是否可以設(shè)立專門的技術(shù)審評(píng)機(jī)構(gòu),對(duì)一些技術(shù)問(wèn)題有一致的意見,并可接受咨詢,充分滿足藥包材企業(yè)的期望和要求。

    附表8 藥包材的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)分類及內(nèi)容

    1.3.2.2 生產(chǎn)檢驗(yàn)?zāi)芰?北京市藥包材企業(yè)多為民營(yíng)或私人企業(yè),生產(chǎn)規(guī)模小、生產(chǎn)條件和檢驗(yàn)?zāi)芰^差、專業(yè)技術(shù)人員和管理人員缺乏、中低端產(chǎn)品低水平重復(fù)建設(shè)嚴(yán)重,新產(chǎn)品新技術(shù)開發(fā)和應(yīng)用相對(duì)不足,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和體系建設(shè)仍不健全,對(duì)質(zhì)量檢驗(yàn)不夠重視。一方面,企業(yè)檢驗(yàn)儀器設(shè)備配備普遍不足,且檢驗(yàn)人員大多不具有藥包材專門的知識(shí)水平和檢測(cè)能力,也沒(méi)參加過(guò)專業(yè)培訓(xùn),對(duì)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的理解和掌握較差??陀^上造成藥包材企業(yè)檢驗(yàn)項(xiàng)目做不全。另一方面,對(duì)于不能全檢的情況,企業(yè)只能委托檢驗(yàn),但由于可供委托檢驗(yàn)的機(jī)構(gòu)有限、檢驗(yàn)時(shí)間長(zhǎng)、收費(fèi)高等因素,大多數(shù)企業(yè)往往主觀上“重生產(chǎn),輕檢驗(yàn)”。以下為各企業(yè)在生產(chǎn)檢驗(yàn)方面提出的較為集中的問(wèn)題。①藥包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不夠完善:自2002年起,國(guó)家局在原有藥包材國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)(GB標(biāo)準(zhǔn))基礎(chǔ)上進(jìn)行了修訂,開始頒布系列內(nèi)包材的直接接觸藥品的包裝材料和容器的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)(YBB標(biāo)準(zhǔn)),即《直接接觸藥品的包裝材料和容器標(biāo)準(zhǔn)匯編》2002~2006年共6輯,包括84項(xiàng)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和46項(xiàng)方法標(biāo)準(zhǔn),基本覆蓋制藥工業(yè)所有劑型所使用的藥包材,為安全合理選擇藥包材提供了基本保證,也為國(guó)家對(duì)藥包材實(shí)施注冊(cè)管理提供了技術(shù)支持[1]。但YBB標(biāo)準(zhǔn)仍存在一些問(wèn)題需要完善,如上述標(biāo)準(zhǔn)分別于不同年份頒布,缺乏系統(tǒng)性,不便查閱;隨著檢驗(yàn)方法標(biāo)準(zhǔn)陸續(xù)頒布,原來(lái)收載的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中的相應(yīng)方法卻并未更新;有些標(biāo)準(zhǔn)普遍存在敘述不簡(jiǎn)明、不清晰或相互矛盾甚至有錯(cuò)誤等問(wèn)題;有些標(biāo)準(zhǔn)中的檢驗(yàn)項(xiàng)目操作存在困難;檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)針對(duì)性不強(qiáng)等。此外,沒(méi)有對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)藥包材檢驗(yàn)實(shí)行統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)定,藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)購(gòu)進(jìn)包材進(jìn)行檢驗(yàn)時(shí)只能根據(jù)GB或YBB標(biāo)準(zhǔn)制定企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn),且只能對(duì)部分項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn),而必須對(duì)哪些項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)就由各個(gè)藥品生產(chǎn)企業(yè)自行決定,沒(méi)有一個(gè)全國(guó)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)定。②藥包材和藥物相容性研究缺乏:相容性研究是指考察包裝系統(tǒng)與藥物之間是否發(fā)生遷移或吸附等,進(jìn)而影響藥物質(zhì)量和安全性而進(jìn)行的試驗(yàn)過(guò)程。直接接觸藥品的包裝材料、容器是藥品的一部分,尤其是藥物制劑中,一些劑型本身就是依附包裝而存在的(如氣霧劑等)。故藥包材對(duì)保證藥品的穩(wěn)定性和安全性起著重要作用。由于藥包材成分與藥品之間可能發(fā)生化學(xué)反應(yīng)(如活性成分的遷移,吸附)而造成潛在危險(xiǎn),所以在使用藥包材之前需做相容性試驗(yàn)。隨著新版GMP的實(shí)施,包材的相容性也顯得更加重要。

    目前,我國(guó)藥包材和藥物相容性研究尚處于探索階段,基礎(chǔ)比較薄弱,缺少相關(guān)技術(shù)要求,研究機(jī)構(gòu)較少,藥包材生產(chǎn)企業(yè)及藥品研發(fā)、生產(chǎn)企業(yè)多未涉及該領(lǐng)域。幾乎所有包材企業(yè)認(rèn)為相容性是藥品生產(chǎn)企業(yè)的工作,少數(shù)企業(yè)雖認(rèn)識(shí)到相容性研究的重要性,但由于缺乏相應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo)原則和研究條件,相容性試驗(yàn)只能停留在形式上。

    但令人欣喜的是我國(guó)藥品與包材的相容性研究已起步。國(guó)家局藥品審評(píng)中心成立了包材相容性研究指導(dǎo)原則課題組,經(jīng)過(guò)前期的撰寫和專家討論,于2012年9月7日發(fā)布了《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》,為我國(guó)首個(gè)相容性研究技術(shù)指南[2]。同時(shí),國(guó)家局藥品審評(píng)中心還將陸續(xù)推出玻璃包裝材料、橡膠包裝材料及不同劑型的藥品與包材相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則等。此外,即將出臺(tái)的《醫(yī)藥包裝行業(yè)“十二五”規(guī)劃》中,也將包裝材料相容性列為其重點(diǎn)內(nèi)容之一,這也將是監(jiān)管部門今后重點(diǎn)開展的工作內(nèi)容。

    1.3.2.3 市場(chǎng)環(huán)境 北京市藥包材企業(yè)中,外資和合資企業(yè)產(chǎn)品客戶基本遍布全國(guó),而民營(yíng)企業(yè)主要面向北方市場(chǎng),尤其是北京市場(chǎng)。究其原因,主要為地域及交通限制,與外省市低價(jià)的藥包材相比無(wú)競(jìng)爭(zhēng)力。此外,一些藥包材企業(yè),如生產(chǎn)聚乙烯中藥丸球殼的多家企業(yè),客戶為同一家藥品生產(chǎn)企業(yè),且品種單一,加之受藥品銷售市場(chǎng)的影響,包材企業(yè)多為訂單式生產(chǎn),因此而面臨諸多的被動(dòng)性。

    (未完待續(xù))

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