北京市直接接觸藥品包裝材料生產(chǎn)企業(yè)及品種概況調(diào)研

北京市藥品審評中心（100053）陳旭 姜麗 張?zhí)K 馬書章 周立新 田曉娟 佟利家

（接2月下）

北京市24家藥包材企業(yè)的產(chǎn)品客戶群除藥品生產(chǎn)企業(yè)外，其中6家還涉及其他類型行業(yè)（如食品）。

1.3.1.6 通過認證情況 由附圖7可知，15家企業(yè)（62.5%）通過ISO9001認證，3家通過質(zhì)量安全（Quality safety，QS）認證，2家通過GMP認證，4家未通過任何認證（其中北京銳業(yè)制藥有限公司因產(chǎn)品正在行政審批階段，暫未通過GMP認證；另3家均為民營企業(yè)，只有產(chǎn)品注冊證）。

由于我國并未對藥包材企業(yè)實行GMP認證，通過GMP認證的企業(yè)分別為北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司和第一三共制藥有限公司，這2家同時也是制藥企業(yè)，其藥包材為輸液瓶（袋、膜）與所盛裝的藥品作為整體通過認證。

輸液瓶（袋、膜）作為大輸液的主要組成部分，屬于高風險產(chǎn)品。2010版藥品GMP對無菌藥品大輸液的生產(chǎn)質(zhì)量提出了更高標準，企業(yè)必須從基礎(chǔ)研究、軟硬件設(shè)施建設(shè)等全方位入手，進行材料學(xué)研究、技術(shù)裝備水平提升研究，有效控制各類可能存在的污染物質(zhì)，對從原輔料、包裝材料到成品的生產(chǎn)工藝過程進行全面管理，有效控制新的污染物引入，大輸液注射劑應(yīng)和包材一起申報也成為趨勢。

1.3.1.7 廠房潔凈情況 舊版GMP采用百級、萬級、十萬級來劃分潔凈程度，而新版GMP參照ISO標準劃分為ABCD級。目前，北京市24家企業(yè)廠房潔凈級別情況如下：按舊版劃分的18家，其中30萬級7家，10萬級11家；按照新版劃分的6家，其中C級3家，A級3家（見附圖8）。其中生產(chǎn)用于注射液或大輸液藥包材的企業(yè)潔凈級別較高，且均采用新版GMP劃分，潔凈級別符合生產(chǎn)要求。24家企業(yè)中，有22家企業(yè)對廠房進行定期的驗證，占91.7%，2家未進行。

1.3.1.8 生產(chǎn)工藝和主要設(shè)備、原材料產(chǎn)地和產(chǎn)品配方變更情況 近3年內(nèi)，有2家企業(yè)改變了生產(chǎn)工藝和主要設(shè)備，并提出了補充申請；所有企業(yè)3年內(nèi)均未對原材料產(chǎn)地和產(chǎn)品配方作何改變。

1.3.1.9 檢驗?zāi)芰?根據(jù)藥包材的特性，藥包材的檢驗標準應(yīng)包含以下項目，見附表8。所有企業(yè)的產(chǎn)品均有項目委托檢驗，委托檢驗項目因產(chǎn)品種類而異，主要為紅外鑒別、溶出物試驗、微生物限度和異常毒性等。

1.3.1.10 相容性研究開展情況 有13家企業(yè)開展了藥包材與各種藥品的相容性研究（54.17%），且均為委托研究，說明此24家企業(yè)現(xiàn)行條件下均無獨立開展相容性研究能力。

1.3.1.11 研發(fā)能力 國企、外企和獨資企業(yè)具有較高的研發(fā)能力，民營企業(yè)基本不具備研發(fā)所需儀器和設(shè)備。因此，企業(yè)在技術(shù)創(chuàng)新過程中所面臨的困難主要為通過國家注冊和認證困難、缺乏研究人員和國家技術(shù)指南。

1.3.2 實地訪談 此次實地調(diào)研涉及6個區(qū)縣的7家企業(yè)，注冊品種有輸液瓶（袋、膜及配件）、藥用瓶（管、蓋）、藥用膠塞、藥用復(fù)合膜、藥用鋁箔，即所選7家企業(yè)的品種覆蓋了24家企業(yè)注冊品種。訪談內(nèi)容包括法律法規(guī)、生產(chǎn)檢驗?zāi)芰?、市場環(huán)境和研發(fā)能力等。經(jīng)調(diào)研，了解到藥包材企業(yè)整體水平不斷提升，基本按照相關(guān)法規(guī)要求進行了生產(chǎn)和檢驗，部分企業(yè)對新產(chǎn)品研發(fā)積極性較高并已開發(fā)或?qū)㈤_發(fā)出國內(nèi)外領(lǐng)先的產(chǎn)品，在國內(nèi)具備較強的競爭力。但仍存在問題與不足。

附圖7 24家藥包材企業(yè)通過認證情況

附圖8 24家藥包材廠房潔凈情況

1.3.2.1 藥包材監(jiān)管的法律法規(guī)不夠完善 我國藥包材實行生產(chǎn)與注冊合并在一起的注冊證管理，生產(chǎn)藥包材僅需取得藥包材注冊證，而不需生產(chǎn)許可證。藥包材注冊管理工作由藥品注冊管理部門負責。相對于藥品，藥包材生產(chǎn)過程缺乏相應(yīng)的監(jiān)督管理規(guī)定，對藥包材的包裝、標簽管理及流通環(huán)節(jié)管理也無明確的法律法規(guī)。這不僅會造成日常監(jiān)管缺乏可依據(jù)的程序和標準，還會因藥包材生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)條件、規(guī)模大小、管理水平參差不齊，給監(jiān)管工作帶來難度。各企業(yè)在注冊法律法規(guī)方面面臨的問題較多。①藥包材注冊周期較長：大多數(shù)企業(yè)反映藥包材注冊環(huán)節(jié)較多、流程不合理，造成注冊時間過長。如省局初審意見需在3批樣品檢驗報告完成之后才能上報國家局，而在藥品注冊中無需等待檢驗報告，初審意見即可上報國家局；技術(shù)審評時間較長；對工藝成熟的、已有國家標準的藥包材的注冊和變更原料產(chǎn)地等部分補充申請，國家局是否可放權(quán)予省局審批，報國家局備案，國家局抽查審批質(zhì)量，或明確省局把關(guān)，國家局發(fā)證，從而縮短審批時間。②實施注冊管理的藥包材產(chǎn)品目錄不全：包材注冊管理產(chǎn)品目錄只有11類，而實際注冊當中，有些產(chǎn)品卻只能很勉強的納入其中某一類。再者，分類層次不清晰，應(yīng)將其更加細化和明確，如3類藥用（注射劑、口服或者外用劑型）瓶（管、蓋）涵蓋面太廣，不足以詳細定位。③無針對藥包材研發(fā)申報的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則：企業(yè)在申報注冊時，無明確的技術(shù)可行性指導(dǎo)原則。因此，有企業(yè)提出是否可以設(shè)立專門的技術(shù)審評機構(gòu)，對一些技術(shù)問題有一致的意見，并可接受咨詢，充分滿足藥包材企業(yè)的期望和要求。

附表8 藥包材的檢驗標準分類及內(nèi)容

1.3.2.2 生產(chǎn)檢驗?zāi)芰?北京市藥包材企業(yè)多為民營或私人企業(yè)，生產(chǎn)規(guī)模小、生產(chǎn)條件和檢驗?zāi)芰^差、專業(yè)技術(shù)人員和管理人員缺乏、中低端產(chǎn)品低水平重復(fù)建設(shè)嚴重，新產(chǎn)品新技術(shù)開發(fā)和應(yīng)用相對不足，質(zhì)量標準和體系建設(shè)仍不健全，對質(zhì)量檢驗不夠重視。一方面，企業(yè)檢驗儀器設(shè)備配備普遍不足，且檢驗人員大多不具有藥包材專門的知識水平和檢測能力，也沒參加過專業(yè)培訓(xùn)，對檢驗標準的理解和掌握較差?？陀^上造成藥包材企業(yè)檢驗項目做不全。另一方面，對于不能全檢的情況，企業(yè)只能委托檢驗，但由于可供委托檢驗的機構(gòu)有限、檢驗時間長、收費高等因素，大多數(shù)企業(yè)往往主觀上“重生產(chǎn)，輕檢驗”。以下為各企業(yè)在生產(chǎn)檢驗方面提出的較為集中的問題。①藥包材質(zhì)量標準不夠完善：自2002年起，國家局在原有藥包材國家標準（GB標準）基礎(chǔ)上進行了修訂，開始頒布系列內(nèi)包材的直接接觸藥品的包裝材料和容器的國家標準（YBB標準），即《直接接觸藥品的包裝材料和容器標準匯編》2002～2006年共6輯，包括84項產(chǎn)品標準和46項方法標準，基本覆蓋制藥工業(yè)所有劑型所使用的藥包材，為安全合理選擇藥包材提供了基本保證，也為國家對藥包材實施注冊管理提供了技術(shù)支持[1]。但YBB標準仍存在一些問題需要完善，如上述標準分別于不同年份頒布，缺乏系統(tǒng)性，不便查閱；隨著檢驗方法標準陸續(xù)頒布，原來收載的產(chǎn)品標準中的相應(yīng)方法卻并未更新；有些標準普遍存在敘述不簡明、不清晰或相互矛盾甚至有錯誤等問題；有些標準中的檢驗項目操作存在困難；檢驗標準針對性不強等。此外，沒有對藥品生產(chǎn)企業(yè)藥包材檢驗實行統(tǒng)一的標準和規(guī)定，藥品生產(chǎn)企業(yè)對購進包材進行檢驗時只能根據(jù)GB或YBB標準制定企業(yè)內(nèi)控標準，且只能對部分項目進行檢驗，而必須對哪些項目進行檢驗就由各個藥品生產(chǎn)企業(yè)自行決定，沒有一個全國統(tǒng)一的標準和規(guī)定。②藥包材和藥物相容性研究缺乏：相容性研究是指考察包裝系統(tǒng)與藥物之間是否發(fā)生遷移或吸附等，進而影響藥物質(zhì)量和安全性而進行的試驗過程。直接接觸藥品的包裝材料、容器是藥品的一部分，尤其是藥物制劑中，一些劑型本身就是依附包裝而存在的（如氣霧劑等）。故藥包材對保證藥品的穩(wěn)定性和安全性起著重要作用。由于藥包材成分與藥品之間可能發(fā)生化學(xué)反應(yīng)（如活性成分的遷移，吸附）而造成潛在危險，所以在使用藥包材之前需做相容性試驗。隨著新版GMP的實施，包材的相容性也顯得更加重要。

目前，我國藥包材和藥物相容性研究尚處于探索階段，基礎(chǔ)比較薄弱，缺少相關(guān)技術(shù)要求，研究機構(gòu)較少，藥包材生產(chǎn)企業(yè)及藥品研發(fā)、生產(chǎn)企業(yè)多未涉及該領(lǐng)域。幾乎所有包材企業(yè)認為相容性是藥品生產(chǎn)企業(yè)的工作，少數(shù)企業(yè)雖認識到相容性研究的重要性，但由于缺乏相應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo)原則和研究條件，相容性試驗只能停留在形式上。

但令人欣喜的是我國藥品與包材的相容性研究已起步。國家局藥品審評中心成立了包材相容性研究指導(dǎo)原則課題組，經(jīng)過前期的撰寫和專家討論，于2012年9月7日發(fā)布了《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，為我國首個相容性研究技術(shù)指南[2]。同時，國家局藥品審評中心還將陸續(xù)推出玻璃包裝材料、橡膠包裝材料及不同劑型的藥品與包材相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則等。此外，即將出臺的《醫(yī)藥包裝行業(yè)“十二五”規(guī)劃》中，也將包裝材料相容性列為其重點內(nèi)容之一，這也將是監(jiān)管部門今后重點開展的工作內(nèi)容。

1.3.2.3 市場環(huán)境 北京市藥包材企業(yè)中，外資和合資企業(yè)產(chǎn)品客戶基本遍布全國，而民營企業(yè)主要面向北方市場，尤其是北京市場。究其原因，主要為地域及交通限制，與外省市低價的藥包材相比無競爭力。此外，一些藥包材企業(yè)，如生產(chǎn)聚乙烯中藥丸球殼的多家企業(yè)，客戶為同一家藥品生產(chǎn)企業(yè)，且品種單一，加之受藥品銷售市場的影響，包材企業(yè)多為訂單式生產(chǎn)，因此而面臨諸多的被動性。

（未完待續(xù)）