藥品生產(chǎn)企業(yè)如何在新版GMP大考中成功突圍
——兼評北京以嶺藥業(yè)率先通過新版GMP認(rèn)證的經(jīng)驗

□ 李志紅 周玉蘭 于淑渤

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010 年修訂)（以下簡稱新版GMP）2011 年3月1 日起正式施行，至今已經(jīng)將近兩年，推進(jìn)實施效果卻差強(qiáng)人意。截至2012 年11 月，全國僅有23%的企業(yè)通過新版GMP 認(rèn)證，2013 年必將成為新版GMP的攻堅之年。國家食品藥品監(jiān)督管理局局長尹力此前曾經(jīng)多次表示，對于藥品生產(chǎn)企業(yè)施行新版GMP 工作，藥品監(jiān)管部門將堅決堅持“時間不延長，標(biāo)準(zhǔn)不降低”。面臨如此嚴(yán)峻的形勢，藥品生產(chǎn)企業(yè)怎樣才能按照規(guī)定時限通過新版GMP 認(rèn)證呢？

筆者日前對已經(jīng)獲得新版GMP 證書的北京以嶺藥業(yè)有限公司（以下簡稱北京以嶺藥業(yè)）的成功經(jīng)驗進(jìn)行了深入研究。北京以嶺藥業(yè)2011 年7 月開始做新版GMP 認(rèn)證準(zhǔn)備，2012 年4 月獲得新版GMP 證書，在此過程中，企業(yè)管理人員深深感到：與98 版GMP 相比，新版GMP 軟硬件并重，同時細(xì)化了操作規(guī)程、生產(chǎn)記錄等文件，并提高了對人員的要求，在管理層次上大大前進(jìn)了一步。新版GMP 的認(rèn)證檢查也發(fā)生了很大的變化，在檢查缺陷的風(fēng)險評定時綜合考慮產(chǎn)品類別、缺陷性質(zhì)和出現(xiàn)的次數(shù)，更加注重藥品上市后的安全，更加注重企業(yè)的誠信。從北京以嶺藥業(yè)的成功實踐來看，藥品生產(chǎn)企業(yè)要想順利通過新版GMP 認(rèn)證，主要應(yīng)當(dāng)做好六個方面的準(zhǔn)備工作。

切實抓好人員體系建設(shè)

人員是企業(yè)運行的關(guān)鍵，設(shè)備再先進(jìn)、自動化程度再高，也需要人去操作、去管理。沒有人的參與，企業(yè)不可能存在和發(fā)展。新版GMP 法規(guī)第十六條規(guī)定：“企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的管理機(jī)構(gòu)，并有組織機(jī)構(gòu)圖”。只有建立了適當(dāng)?shù)慕M織機(jī)構(gòu)，明確各部門的機(jī)構(gòu)設(shè)置、隸屬關(guān)系、職責(zé)范圍和相互關(guān)系，才能做到權(quán)力和責(zé)任明確，無交叉，無空白，才能確定企業(yè)的文件體系。以嶺藥業(yè)對此有著深刻的理解，并建有一支對相關(guān)法規(guī)有深刻理解、在專業(yè)技術(shù)和資質(zhì)資歷上符合要求的團(tuán)隊。

企業(yè)“四大質(zhì)量管控核心人物”包括企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人。他們的職責(zé)各有側(cè)重，卻又有共同和交叉的地方。他們雖然需要各司其職，但對于保證藥品質(zhì)量來說，他們又需要互相協(xié)同，不可能完全獨立分開活動。按照新版GMP的要求，企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)是藥品質(zhì)量的主要負(fù)責(zé)人，而生產(chǎn)負(fù)責(zé)人和質(zhì)量負(fù)責(zé)人除學(xué)歷、工作經(jīng)歷要符合規(guī)定條件外，他們對藥品生產(chǎn)質(zhì)量狀況作出正確判斷的能力還要更高。新版GMP 還要求質(zhì)量授權(quán)人必須具有很強(qiáng)的質(zhì)量意識、專業(yè)知識、組織管理能力，具有很強(qiáng)的溝通、交流、指導(dǎo)、協(xié)調(diào)能力。

關(guān)鍵崗位人員不僅應(yīng)具有實踐操作能力、工作經(jīng)驗和專業(yè)技能，而且應(yīng)具有管理能力，要有很強(qiáng)的執(zhí)行力及團(tuán)隊合作精神。就拿取樣人員來說，新版GMP 明確要求要對取樣人員進(jìn)行專門的培訓(xùn)考核，合格后才可授權(quán)上崗。筆者認(rèn)為：鑒于取樣的責(zé)任很大，必須嚴(yán)格執(zhí)行取樣管理制度，取樣必須做到具有準(zhǔn)確性、代表性和及時性，不能使既有物料受到污染或交叉污染。因此，筆者建議企業(yè)設(shè)置專門的取樣組。另外，關(guān)鍵崗位人員每人承擔(dān)的職責(zé)不宜過多，崗位職責(zé)不得遺漏，交叉的職責(zé)應(yīng)有明確規(guī)定，人員不要多崗多職。質(zhì)量管理部門人員有權(quán)行使質(zhì)量否決權(quán)，其職責(zé)不得委托給其他部門人員。其他部門職責(zé)確需委托的，可以委托給具有相當(dāng)資質(zhì)的指定人員。

企業(yè)人員須經(jīng)三級培訓(xùn)后才允許上崗。針對人員的培訓(xùn)應(yīng)是持續(xù)性工作，培訓(xùn)一定要講究效果。北京以嶺藥業(yè)采取老員工帶新員工的方式，在幫、扶、帶的基礎(chǔ)上，讓新員工盡快適應(yīng)、熟悉崗位工作，盡快進(jìn)入角色。維修人員和維修管理人員、檢驗人員、取樣人員、壓力容器操作人員、電梯工、叉車工等也需要特殊培訓(xùn)考核。

企業(yè)應(yīng)重視廠房、設(shè)備和設(shè)施建設(shè)

新版GMP 要求企業(yè)廠房、設(shè)備、設(shè)施齊全，并分別對廠房設(shè)施的生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)和輔助區(qū)提出設(shè)計和布局的要求，還對設(shè)備的設(shè)計、安裝、維護(hù)、維修、使用、清潔及狀態(tài)標(biāo)識、校準(zhǔn)等做出具體規(guī)定。

企業(yè)無論是新建廠房，還是改造現(xiàn)有生產(chǎn)車間，都應(yīng)當(dāng)考慮廠房布局的合理性和設(shè)備設(shè)施的匹配性。對廠房的新建或改造、設(shè)備的選型是否符合工藝需求和GMP 要求予以確認(rèn)，對于不符合規(guī)定的設(shè)備、設(shè)施必須予以調(diào)換。例如，為確認(rèn)每件物料（原輔料）準(zhǔn)確無誤，應(yīng)當(dāng)對每件物料進(jìn)行鑒別，這就需要購買便于使用、可以快檢的手持式紅外光譜儀，以滿足每件獨立包裝都能快速進(jìn)行紅外鑒別的需要。實施新版GMP 需要做大量的改造工作，不同企業(yè)、不同劑型、不同生產(chǎn)線以及不同的基礎(chǔ)設(shè)施條件，進(jìn)行GMP 改造所需要的資金肯定不同，可建立一個團(tuán)隊去評估和分析資金投入。

筆者認(rèn)為：準(zhǔn)備新購置的儀器和設(shè)備，一定要提前做好設(shè)計確認(rèn)。如設(shè)備選型（URS）、設(shè)計確認(rèn)（DQ）、設(shè)備招標(biāo)、進(jìn)廠安裝，以及3Q 確認(rèn)、設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)等。對于潔凈區(qū)裸露工序，建議通過輔助設(shè)備或聯(lián)動設(shè)備來解決，如購買提升轉(zhuǎn)料機(jī)、真空吸料機(jī)，對物料轉(zhuǎn)運實行全程封閉操作，以便減少產(chǎn)塵，降低質(zhì)量風(fēng)險。

物料管理要確保規(guī)范安全

新版GMP 將原有的物料管理范圍擴(kuò)大，由原來單純地對原輔料、包裝材料進(jìn)行評估和批準(zhǔn)，擴(kuò)大到中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品，并包括開發(fā)新供應(yīng)商、供應(yīng)商的審計、供應(yīng)商資質(zhì)管理、供應(yīng)商的變更、質(zhì)量投訴等。對關(guān)鍵原輔料和包裝材料的供應(yīng)商，不論是原來的還是新增的，每年都應(yīng)進(jìn)行供應(yīng)商現(xiàn)場質(zhì)量審計并形成審計報告。要與主要物料供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，明確雙方應(yīng)承擔(dān)的質(zhì)量責(zé)任，并將年度質(zhì)量回顧內(nèi)容納入質(zhì)量協(xié)議。合格供應(yīng)商名單是個動態(tài)的名單，經(jīng)質(zhì)量部門考察合格后批準(zhǔn)錄入，新增供應(yīng)商或調(diào)換供應(yīng)商后，應(yīng)及時更新供應(yīng)商名錄并下發(fā)到相關(guān)部門遵照執(zhí)行。非合格供應(yīng)商名單內(nèi)的供應(yīng)商，禁止采購其產(chǎn)品。對每一個供應(yīng)商均應(yīng)建立質(zhì)量檔案。企業(yè)要盡量培育供應(yīng)商，促進(jìn)讓它達(dá)到企業(yè)工藝要求，而不是頻繁更換供應(yīng)商。

筆者認(rèn)為：對貯運條件有特殊要求的物料，其貯運條件需要受控，對特殊貯運要求的管理范圍要從廠內(nèi)擴(kuò)展到廠外。另外，對運輸環(huán)節(jié)的實際貯運條件也要進(jìn)行確認(rèn)，突出對物料和產(chǎn)品的保護(hù)要求。

所有到貨物料均應(yīng)當(dāng)檢查，以確保與訂單一致，并確認(rèn)供應(yīng)商已經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。要細(xì)化物料接收、稱量、取樣、發(fā)放等關(guān)鍵物料控制環(huán)節(jié)管理要求，建立規(guī)范的物料管理系統(tǒng)，使物料流向清晰，具有可追溯性。應(yīng)制訂物料管理的相關(guān)流程，物料管理應(yīng)做到規(guī)范購入、合理儲存、控制放行、有效追溯，現(xiàn)場狀態(tài)應(yīng)始終保持整齊規(guī)范、區(qū)位明確、標(biāo)識清楚、卡物相符，以保證物料從輸入到輸出的整個過程受控，嚴(yán)防差錯、混淆、污染的發(fā)生。

企業(yè)應(yīng)確保生產(chǎn)工藝的可持續(xù)性

藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理過程是對注冊審批要求的貫徹和體現(xiàn)。新版GMP 強(qiáng)調(diào)了應(yīng)將藥品注冊的有關(guān)安全、有效和質(zhì)量可控的所有要求貫徹到生產(chǎn)、控制、產(chǎn)品放行、儲存、發(fā)運的全過程中，企業(yè)應(yīng)對照注冊工藝，系統(tǒng)性地回顧并證明現(xiàn)行生產(chǎn)工藝的可持續(xù)性，穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品，重大變更要經(jīng)過驗證并且做補充申請，不可擅改工藝參數(shù)。

筆者認(rèn)為：企業(yè)應(yīng)嚴(yán)格按照注冊批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)管理和工藝規(guī)程的編制。并根據(jù)產(chǎn)品特性和新版GMP 要求編制生產(chǎn)管理文件，如生產(chǎn)工藝規(guī)程、生產(chǎn)批次劃分管理、崗位SOP、物料平衡與收率文件、批生產(chǎn)記錄、生產(chǎn)操作采取措施防止污染和混淆SMP 等。要做好清場和不合格品管理工作。涉及前處理提取在他處進(jìn)行的藥品，要做好原藥材及供應(yīng)商的管理、提取生產(chǎn)工藝的控制、干膏（或浸膏）的中間控制。要簽訂好委托生產(chǎn)協(xié)議、質(zhì)量協(xié)議，制定好物料運輸管理規(guī)程、物料交接流程、原始記錄交接流程等。原藥材檢驗、前處理提取生產(chǎn)記錄、干膏（或浸膏）檢驗記錄等原始記錄，一律在制劑生產(chǎn)企業(yè)按批存檔。對冷藏運輸?shù)慕?，需配備冷藏車，冷藏車?yīng)做好溫度分布試驗，并配備全程監(jiān)控的溫控設(shè)備，溫控記錄歸入批記錄中。質(zhì)量管理體系建設(shè)需貫穿始終

構(gòu)建質(zhì)量管理體系，確保質(zhì)量體系有效運行，要充分體現(xiàn)在新版GMP 認(rèn)證準(zhǔn)備與實施過程中。應(yīng)成立GMP 認(rèn)證小組，進(jìn)行新版GMP 總目錄和文件內(nèi)容編排。筆者建議：企業(yè)應(yīng)按照新版GMP 的13 個章節(jié)，重新設(shè)計質(zhì)量軟件系統(tǒng)，將每個章節(jié)的文件目錄整理出來，再與條款核對，不要缺失。要與98 版GMP 的文件對接關(guān)聯(lián)，在文件編號或修訂歷史上進(jìn)行銜接，確保文件具有歷史追蹤或傳承性。

文件系統(tǒng)編制的原則是“誰使用，誰起草”。編制GMP 文件時，對于法規(guī)條款規(guī)定很具體的內(nèi)容，建議直接照搬法規(guī)條款。如4 大關(guān)鍵人員的職責(zé)，批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的內(nèi)容，持續(xù)穩(wěn)定性的考察方案等。為規(guī)范文件體系的管理，增加指導(dǎo)性和可操作性，新版GMP 分門別類地對主要文件(如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝規(guī)程、批生產(chǎn)和批包裝記錄等)的編寫、復(fù)制以及發(fā)放提出了具體要求，建議企業(yè)直接遵循法規(guī)要求去做。各類操作SOP，建議寫完后，由使用人或使用崗位試運行，經(jīng)多次修改形成終稿。文件一定要有可操作性、可追溯性、可控制性，杜絕批準(zhǔn)的文件與實際執(zhí)行不一致的現(xiàn)象。

筆者認(rèn)為，質(zhì)量部門應(yīng)承擔(dān)質(zhì)量管理體系受控的職責(zé)，所有通過審核批準(zhǔn)的執(zhí)行文件均應(yīng)處于受控使用狀態(tài)。對GMP 軟件系統(tǒng)，最好設(shè)專人、專電腦進(jìn)行修改和調(diào)整。提前確定好文件格式和文件編號。文件編號要與文件名稱一一對應(yīng)，要設(shè)專人復(fù)制、下發(fā)受控的GMP文件和記錄。GMP 軟件系統(tǒng)要設(shè)專人負(fù)責(zé)，以確保全公司所有文件格式一致，文件數(shù)量和下發(fā)受控得到保障。所有與GMP 有關(guān)的記錄、表格、狀態(tài)標(biāo)識、卡、憑證等均經(jīng)質(zhì)量部審核并確定為現(xiàn)行版后，再由QA 復(fù)印或送外印刷后受控發(fā)放，以確保版本號的統(tǒng)一以及文件的最終受控。每批產(chǎn)品的原版空白批生產(chǎn)記錄和批檢驗記錄，應(yīng)由QA 打印上批號后計數(shù)受控發(fā)放。

新版GMP 更加重視質(zhì)量系統(tǒng)建設(shè)

質(zhì)量系統(tǒng)主要包括質(zhì)量保證系統(tǒng)和質(zhì)量控制系統(tǒng)，即QA 和QC。質(zhì)量保證系統(tǒng)（QA）主要負(fù)責(zé)GMP 質(zhì)量體系的建立、執(zhí)行和維護(hù)，如負(fù)責(zé)監(jiān)督生產(chǎn)中各種重大偏差的調(diào)查、解決、批準(zhǔn)；批準(zhǔn)對產(chǎn)品質(zhì)量可能造成影響的各種變更；組織和審核驗證文件；會同有關(guān)部門（采購部、生產(chǎn)部等）對主要物料供應(yīng)商質(zhì)量體系進(jìn)行審查評估等。在質(zhì)量風(fēng)險管理、變更管理、偏差和產(chǎn)品年度質(zhì)量分析等方面，促進(jìn)企業(yè)在GMP 實施過程中持續(xù)改進(jìn)，不斷提高。

新版GMP 強(qiáng)調(diào)質(zhì)量風(fēng)險，要求企業(yè)建立質(zhì)量風(fēng)險控制體系，在新產(chǎn)品開發(fā)、購置新設(shè)備、新建車間以及處理重大客戶投訴時，要強(qiáng)調(diào)對這些重要環(huán)節(jié)進(jìn)行風(fēng)險評估。GMP 認(rèn)證時，檢查員非常關(guān)注質(zhì)量風(fēng)險管理。建議從客戶投訴、退貨、車間出現(xiàn)不合格品等現(xiàn)象入手去啟動質(zhì)量風(fēng)險管理。

筆者建議：對于驗證和校準(zhǔn)工作，應(yīng)設(shè)專人負(fù)責(zé)。需要校準(zhǔn)的衡器量器等，在使用前需要校準(zhǔn)，設(shè)專人跟蹤送檢、申請費用、繳費、取回、登記等程序。驗證工作涉及時間較長，驗證方案與報告的初步編寫、送審，組織開展驗證，驗證過程中驗證資料收集、糾偏措施的落實與追蹤，驗證過程需要操作驗證設(shè)備、登高檢測等，應(yīng)設(shè)專人負(fù)責(zé)。要配備好驗證設(shè)備，如露點儀（用于檢測壓縮空氣中的水分含量）、輻射溫度計（快速檢測物體表面溫度）、電子風(fēng)量罩（用于空調(diào)系統(tǒng)風(fēng)量測定及換氣次數(shù)的計算）、塵埃粒子計數(shù)器、浮游菌采樣器等，一個企業(yè)若連驗證設(shè)備都沒有，而去空談驗證如何實施得好，這是很可笑的事情。

產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧報告是對產(chǎn)品在一年生命周期的質(zhì)量情況進(jìn)行全面、系統(tǒng)的統(tǒng)計和分析?；仡檻?yīng)是各個崗位中相關(guān)數(shù)據(jù)、不合格情況、偏差、變更、人員管理等的全部反映，所以質(zhì)量回顧需要全員參與，最后由質(zhì)量部門匯總、分析，編制產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧報告。通過回顧，將產(chǎn)品的相關(guān)資料進(jìn)行重新梳理，查漏補缺，是一個年終產(chǎn)品技術(shù)總結(jié)報告。

對于質(zhì)量控制系統(tǒng)（QC）來說，新版GMP 對質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人提出了資質(zhì)要求，要求其具備足夠的管理實驗室的資質(zhì)和經(jīng)驗。要求實驗室的檢驗人員至少應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)專業(yè)中?；蚋咧幸陨蠈W(xué)歷，并經(jīng)過與所從事的檢驗操作相關(guān)的實踐培訓(xùn)且通過考核。與98 版GMP 相比，新版GMP 增加了實驗室管理機(jī)構(gòu)、檢驗人員資質(zhì)、文件等具體要求，細(xì)化了實驗室控制關(guān)鍵環(huán)節(jié)的具體規(guī)范，如取樣、檢驗、檢驗結(jié)果超標(biāo)調(diào)查、留樣、試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理、標(biāo)準(zhǔn)品與對照品的管理等相關(guān)技術(shù)要求，還提出了對持續(xù)穩(wěn)定性考察的具體要求。

筆者認(rèn)為：每批成品均必須留樣，按規(guī)定保存的、用于質(zhì)量追溯或調(diào)查的物料、產(chǎn)品樣品，用于產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣。每批藥品的留樣數(shù)量按照注冊批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)至少應(yīng)當(dāng)能夠確保完成兩次全檢。留樣量最好是檢驗量的3 倍，比法規(guī)要求多一倍，主要用于多次的投訴抽檢等。藥品銷售后，遇到市場抽檢、內(nèi)部核查，只能靠留樣，留樣就是產(chǎn)品生產(chǎn)后的實物證據(jù)。

法規(guī)第231 條～239 條對持續(xù)穩(wěn)定性考察進(jìn)行了詳細(xì)說明。正常條件下，每年至少抽取1 批產(chǎn)品做穩(wěn)定性考察；更換內(nèi)包材供應(yīng)商，小樣試機(jī)后做穩(wěn)定性考察；工藝有變更，變更后要做穩(wěn)定性考察。考察前，要編制好該批產(chǎn)品穩(wěn)定性考察方案，明確考察目的、檢驗頻次、檢驗項目等?？疾旖Y(jié)束后，所有考察數(shù)據(jù)及結(jié)果均要存檔備查。

隨著推進(jìn)新版GMP 實施的力度不斷加大，越來越多的藥品生產(chǎn)企業(yè)經(jīng)過內(nèi)部改進(jìn)和提高已經(jīng)脫胎換骨。其它藥品生產(chǎn)企業(yè)若想在新版GMP 大考中突圍而出，就必須加強(qiáng)與其他企業(yè)的橫向交流，學(xué)習(xí)優(yōu)秀企業(yè)的先進(jìn)經(jīng)驗，查找自身的差距和不足，進(jìn)一步理清加快落實新版GMP 的思路。