今天的基礎(chǔ)研究，是為了明天的臨床醫(yī)學(xué)：訪廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院醫(yī)學(xué)研究中心主任余細(xì)勇教授

文圖/《中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》記者 劉志學(xué)

“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”是國(guó)際醫(yī)學(xué)健康領(lǐng)域近幾年才出現(xiàn)的新概念，而廣東省人民醫(yī)院、廣東省醫(yī)學(xué)研究院院長(zhǎng)助理、醫(yī)學(xué)研究中心主任余細(xì)勇教授，卻已默默致力于以分子臨床藥理學(xué)和分子心血管病學(xué)為主的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究長(zhǎng)達(dá)20多年，他的主要科研方向?yàn)樾难苤貥?gòu)的分子機(jī)制和潛在的治療靶點(diǎn)研究，主要包括3個(gè)方面：一是心肌發(fā)育與再生的干細(xì)胞及組織工程研究；二是炎癥應(yīng)激與心血管重構(gòu)的調(diào)控機(jī)制研究；三是藥物臨床試驗(yàn)（I期）與藥物基因組學(xué)研究。

和余細(xì)勇教授對(duì)話(huà)，他在介紹自己的學(xué)術(shù)研究?jī)?nèi)容時(shí)不時(shí)出現(xiàn)的 “干細(xì)胞”、“細(xì)胞因子”、“靶細(xì)胞”、“基因組學(xué)”等等的詞匯，標(biāo)示著他的研究領(lǐng)域的“高端性”和“基礎(chǔ)性”。在采訪中，他用一句話(huà)概括了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究?jī)r(jià)值：“今天在基礎(chǔ)領(lǐng)域的艱辛努力，是為了明天臨床醫(yī)學(xué)的更好發(fā)展?！?/p>

沒(méi)有基礎(chǔ)研究的發(fā)展，就沒(méi)有臨床診療技術(shù)的進(jìn)步

采訪前據(jù)記者了解，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念，是在2003年由美國(guó)的EA.Zerhouni提出的。

在采訪時(shí)，余細(xì)勇教授首先介紹說(shuō)：“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是應(yīng)對(duì)現(xiàn)在醫(yī)學(xué)研究日趨復(fù)雜化和基礎(chǔ)臨床嚴(yán)重脫離所提出的一種研究新策略，是醫(yī)學(xué)研究的一個(gè)分支，試圖在基礎(chǔ)研究與臨床醫(yī)療之間建立更直接的聯(lián)系；它在健康產(chǎn)業(yè)中的重要性不斷提升，而它的精確定義也在不斷變化。在藥物的研發(fā)過(guò)程中，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的典型含義是將基礎(chǔ)研究的成果轉(zhuǎn)化成為患者提供的真正治療手段，強(qiáng)調(diào)的是從實(shí)驗(yàn)室到病床旁的聯(lián)接，這通常被稱(chēng)為‘從實(shí)驗(yàn)臺(tái)到病床旁’的定義；而心血管轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)當(dāng)前主要集中在心血管發(fā)病機(jī)理、疾病的預(yù)警預(yù)測(cè)、疾病防治的規(guī)范、合理有效的防治、新藥物、新技術(shù)的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用等方面。如腎素-血管緊張素系統(tǒng)的作用和藥物的開(kāi)發(fā)，炎癥因子的作用機(jī)理和藥物開(kāi)發(fā)，脂代謝調(diào)節(jié)和血栓形成機(jī)理及其藥物研發(fā)，心血管分子影像和介入技術(shù)應(yīng)用等等。事實(shí)上心血管轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)一直在進(jìn)行，長(zhǎng)期在實(shí)踐。因?yàn)樾难芑A(chǔ)研究離不開(kāi)實(shí)踐的需要和驗(yàn)證，心血管臨床的發(fā)展亦離不開(kāi)基礎(chǔ)研究的進(jìn)步?，F(xiàn)在我們不是不轉(zhuǎn)化，而是轉(zhuǎn)化速度太慢，效率太低，原因是多方面的，我認(rèn)為臨床醫(yī)生的責(zé)任更大?！?/p>

余細(xì)勇教授認(rèn)為：“開(kāi)展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的一個(gè)誤區(qū)是貶低基礎(chǔ)研究，這是一個(gè)不好的思潮。可以說(shuō)，沒(méi)有基礎(chǔ)研究的發(fā)展，就沒(méi)有臨床診療技術(shù)的進(jìn)步！我們不能簡(jiǎn)單地要求每一項(xiàng)基礎(chǔ)研究的成果都必須立即應(yīng)用于臨床，那是鼠目寸光！”說(shuō)到這里，余細(xì)勇教授有些激動(dòng)，“長(zhǎng)此下去，必將削弱基礎(chǔ)研究的根基，嚴(yán)重滯后學(xué)科的發(fā)展，嚴(yán)重影響創(chuàng)新性科研體制和創(chuàng)新型國(guó)家的建設(shè)。另一方面，作為基礎(chǔ)研究工作者進(jìn)行科研選題時(shí)，必須從臨床需要出發(fā)，著手解決臨床難點(diǎn)問(wèn)題。因此，良好的醫(yī)學(xué)臨床和基礎(chǔ)研究的協(xié)同攻關(guān)，將會(huì)大大加快醫(yī)學(xué)發(fā)展的步伐。”

干細(xì)胞治療起步較早，但進(jìn)展相對(duì)緩慢

采訪前記者注意到，在目前，對(duì)于心血管病干細(xì)胞治療的得失取舍，醫(yī)學(xué)界存在著兩種截然不同的觀點(diǎn)：一種觀點(diǎn)認(rèn)為隨著技術(shù)進(jìn)步，干細(xì)胞治療的前景非?？捎^；另一種觀點(diǎn)則認(rèn)為干細(xì)胞治療風(fēng)險(xiǎn)巨大，開(kāi)發(fā)和應(yīng)用前景渺茫；也有專(zhuān)家認(rèn)為，隨著誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）發(fā)明者山中伸彌和發(fā)育生物學(xué)家約翰·戈登獲得2012年的諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎(jiǎng)，干細(xì)胞研究必將掀起一個(gè)新的高潮。那么，對(duì)于干細(xì)胞治療心血管疾病，余細(xì)勇教授有哪些見(jiàn)解？余細(xì)勇教授坦陳：“干細(xì)胞實(shí)際上是存在于人和動(dòng)物發(fā)育某個(gè)階段的一類(lèi)原始狀態(tài)的未分化細(xì)胞，除了進(jìn)行自我更新，還可以在一定條件下分化成為功能特異的組織類(lèi)型。由于干細(xì)胞的特殊性能，他們?cè)诮M織修復(fù)和新陳代謝過(guò)程中起到非常重要的作用。按照分化潛能，干細(xì)胞分為全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞和定向干細(xì)胞；按發(fā)育進(jìn)程，分為胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。iPS則是采用重編程技術(shù)將普通體細(xì)胞‘初始化’，形成具有全能干細(xì)胞功能的 ‘人工’干細(xì)胞?！?/p>

余細(xì)勇教授繼續(xù)說(shuō)：“全球科學(xué)家通過(guò)對(duì)動(dòng)物干細(xì)胞的研究，一步步進(jìn)展到了人類(lèi)干細(xì)胞研究，并取得了一系列突破，然后逐步應(yīng)用到臨床治療領(lǐng)域。目前一些疾病如血液疾病、惡性腫瘤、心血管疾病、免疫性疾病、組織損傷等已經(jīng)可以通過(guò)干細(xì)胞技術(shù)進(jìn)行治療，國(guó)內(nèi)很多研究院所和醫(yī)院也取得了一些不錯(cuò)的研究成果，國(guó)家已將干細(xì)胞研究列入‘863’ 和‘973’ 計(jì)劃，建立了國(guó)家干細(xì)胞工程技術(shù)研究中心、細(xì)胞產(chǎn)品國(guó)家工程研究中心和人類(lèi)胚胎干細(xì)胞國(guó)家工程研究中心三大研究機(jī)構(gòu)，展望未來(lái)，干細(xì)胞研究發(fā)展將會(huì)給更多的疾病帶來(lái)治療方法。”

即便如此，余細(xì)勇教授仍然認(rèn)為：“就心內(nèi)科領(lǐng)域而言，心血管干細(xì)胞治療起步較早，但進(jìn)展相對(duì)緩慢。這與心血管系統(tǒng)的特殊性有關(guān)。目前干細(xì)胞臨床應(yīng)用最廣泛的是造血干細(xì)胞移植，根據(jù)干細(xì)胞采集部位不同又分為骨髓移植、外周血造血干細(xì)胞移植和臍帶血造血干細(xì)胞移植，目前大部分來(lái)自于骨髓和外周血。臍帶血含有大量未成熟的造血干細(xì)胞，具有異體排斥反應(yīng)小，再生能力強(qiáng)、副作用小、對(duì)供者無(wú)影響等優(yōu)點(diǎn)，可代替骨髓和外周血干細(xì)胞移植。干細(xì)胞治療心血管疾病的種類(lèi)，目前多集中于冠心病心肌梗死后的修復(fù)與再生治療。事實(shí)上，采用組織工程技術(shù)，研制替代受損心肌的干細(xì)胞補(bǔ)片，是目前對(duì)心肌梗死后期治療的新策略。心肌補(bǔ)片不僅可以用于修補(bǔ)心肌梗死后的心室局部變薄、先心病的組織缺損，甚至可補(bǔ)充慢性心力衰竭的心肌細(xì)胞丟失。此外，采用干細(xì)胞研制組織工程心臟瓣膜、組織工程人造血管也是干細(xì)胞治療的重要領(lǐng)域。”

近年來(lái)，余細(xì)勇教授一直在從事細(xì)胞因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的研究，因此，他接下來(lái)介紹說(shuō)：“心血管系統(tǒng)功能調(diào)控包括神經(jīng)和體液調(diào)控兩大方面。近年來(lái)，隨著大量新的體液因子——包括細(xì)胞因子——的發(fā)現(xiàn)，心血管系統(tǒng)細(xì)胞不僅是這些體液因子的靶細(xì)胞，同時(shí)本身也可產(chǎn)生大量不同類(lèi)型的體液因子，心血管系統(tǒng)的功能調(diào)節(jié)面臨前所未有的多因素影響。因?yàn)槿梭w心臟的正常功能與病理改變主要受神經(jīng)體液的調(diào)節(jié)。在眾多的調(diào)節(jié)因素中，腎上腺素和血管緊張素起著極為重要的作用。慢性心力衰竭時(shí)常伴有腎上腺素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能的嚴(yán)重受損和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的異常激活，其決定性機(jī)制是心肌重塑。心肌重塑是由一系列復(fù)雜的分子和細(xì)胞機(jī)制導(dǎo)致的心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化。這些變化包括這幾個(gè)方面：一是病理性心肌細(xì)胞肥大伴胚胎性基因再表達(dá)；二是心肌細(xì)胞的凋亡與壞死；三是細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積或降解增加。引起心肌重塑的主要因素有兩類(lèi)，即血流動(dòng)力學(xué)和神經(jīng)內(nèi)分泌—細(xì)胞因子系統(tǒng)。神經(jīng)內(nèi)分泌—細(xì)胞因子系統(tǒng)的激活對(duì)心肌重塑起關(guān)鍵的促發(fā)作用，并且該系統(tǒng)的長(zhǎng)期、慢性激活促進(jìn)心肌重塑造成心功能惡化。對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)，可發(fā)生腎上腺素受體下調(diào)及受體的脫偶聯(lián)，后者與衰竭心肌內(nèi)受體活性和基因表達(dá)水平增高有關(guān)，可導(dǎo)致受體的磷酸化和失偶聯(lián)。對(duì)于內(nèi)分泌系統(tǒng)，AngⅡ是刺激心肌重塑的主要因素之一，AngⅡ與AT1R結(jié)合后活化多條信號(hào)通路，其中磷脂酶C、蛋白激酶 C、血清反應(yīng)元件、鈣離子(Ca2+)均起著關(guān)鍵作用。對(duì)于細(xì)胞因子，促炎因子（如巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子，MIF）是細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的始動(dòng)因素，調(diào)控免疫系統(tǒng)的重要功能，在感染、炎癥、細(xì)胞分化、組織重塑甚至細(xì)胞死亡過(guò)程中起著重要的作用?！?/p>

余細(xì)勇教授進(jìn)一步介紹說(shuō)：“我們的課題組歷時(shí)20多年，結(jié)合臨床觀察和體外實(shí)驗(yàn)，采用臨床藥理學(xué)、分子生物學(xué)、分子病理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和循證醫(yī)學(xué)等方法，開(kāi)展整體、細(xì)胞、分子水平的多層次整合研究，初步揭示了慢性心衰的的分子調(diào)控機(jī)制，提出并形成了一個(gè)‘應(yīng)激—炎癥—重構(gòu)’三位一體的心衰調(diào)控新理論。在此理論指導(dǎo)下，通過(guò)數(shù)萬(wàn)例的大規(guī)模臨床研究，深入挖掘了促炎因子與交感神經(jīng)系統(tǒng)和血管緊張素醛固酮系統(tǒng)兩條信號(hào)通路的交互作用靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物，為慢性心衰的臨床防治提供了分子預(yù)警與個(gè)體化治療的新途徑，目前這一研究課題還將繼續(xù)深入下去?！?/p>

今天的基礎(chǔ)研究，明天的臨床醫(yī)學(xué)

在采訪中，我們的話(huà)題還觸及了不久前在廣州召開(kāi)的“第十一屆ISHR學(xué)術(shù)大會(huì)”。在那次主題為“今天的基礎(chǔ)研究，明天的臨床醫(yī)學(xué)”的世界性學(xué)術(shù)大會(huì)上，余細(xì)勇教授出任大會(huì)執(zhí)行主席，承擔(dān)了邀請(qǐng)專(zhuān)家、會(huì)務(wù)組織等大量的繁重的會(huì)務(wù)工作。

對(duì)于國(guó)際心臟研究會(huì)（ISHR）這個(gè)國(guó)際性學(xué)術(shù)組織，余細(xì)勇教授介紹說(shuō)：“國(guó)際心臟研究會(huì)（ISHR）成立于1968年，現(xiàn)有澳大利亞、中國(guó)、歐洲、北美、日本、印度、拉丁美洲7個(gè)分會(huì)。經(jīng)1989年ISHR第十三屆世界大會(huì)批準(zhǔn)，ISHR中國(guó)分會(huì)于1991年在承德成立。中國(guó)分會(huì)是在中國(guó)病理生理學(xué)會(huì)心血管專(zhuān)業(yè)委員會(huì)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的，經(jīng)中國(guó)科協(xié)批準(zhǔn)，中國(guó)病理生理學(xué)會(huì)心血管分會(huì)以團(tuán)體會(huì)員的身份加入國(guó)際組織，現(xiàn)有會(huì)員500余人，除從事心血管病理生理學(xué)研究的人員外，還廣泛吸收從事心血管生理、藥理、病理、生化、細(xì)胞與分子生物學(xué)等基礎(chǔ)研究工作者以及臨床醫(yī)生參加。中國(guó)分會(huì)創(chuàng)辦之初，全國(guó)人大副委員長(zhǎng)韓啟德院士等老一輩心血管科學(xué)家傾注了極大地?zé)崆榕c精力，韓啟德院士連續(xù)三屆擔(dān)任ISHR中國(guó)分會(huì)的主席，至今仍擔(dān)任著名譽(yù)主席職務(wù)。早在加盟國(guó)際組織之時(shí)，韓院士就提出：中國(guó)的病理生理學(xué)研究必須走基礎(chǔ)與臨床相結(jié)合的道路，ISHR中國(guó)分會(huì)應(yīng)大力發(fā)展臨床會(huì)員，這一思想，與我們今天提倡的‘轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)’研究不謀而合?！?/p>

談及“第十一屆ISHR學(xué)術(shù)大會(huì)”，余細(xì)勇教授簡(jiǎn)要介紹說(shuō)：“2012年的國(guó)際心臟研究會(huì)中國(guó)學(xué)術(shù)大會(huì)在廣州召開(kāi)，會(huì)議由廣東省人民醫(yī)院/廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院承辦。至2011年4月份，中國(guó)病理生理學(xué)會(huì)受體專(zhuān)業(yè)委員會(huì)決定加盟，在廣州同時(shí)召開(kāi)受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)學(xué)術(shù)會(huì)議，至此初步確定了會(huì)議的規(guī)模、名稱(chēng)等事項(xiàng)，并確定會(huì)議的主旨為：‘今天的基礎(chǔ)研究，明天的臨床醫(yī)學(xué)’?！?/p>

余細(xì)勇教授接著介紹說(shuō)：“正是基于上述指導(dǎo)思想和傳承創(chuàng)新的理念，那次大會(huì)特別設(shè)置了2個(gè)臨床研究論壇和4個(gè)臨床衛(wèi)星會(huì)議。此外，還特別設(shè)置了科研基金與科研方法專(zhuān)題論壇、主編對(duì)話(huà)論壇等，目的是為了促進(jìn)年輕學(xué)者更好地掌握科研基本功，更快地從臨床研究中吸取營(yíng)養(yǎng)。那次大會(huì)還有一個(gè)亮點(diǎn)，督促并鼓勵(lì)所有論文投稿者均參與Poster論文交流。事實(shí)上，Poster論文交流是國(guó)際會(huì)議最主要的論文交流形式之一，國(guó)外許多大牌教授都將Poster交流視為難得的展示學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)水平的一個(gè)重要窗口。為與國(guó)際接軌，本次大會(huì)決定加大獎(jiǎng)勵(lì)力度，每天由專(zhuān)家評(píng)出 10位最佳 Poster獎(jiǎng)，3天共設(shè)立Poster獎(jiǎng)項(xiàng)30名?！?/p>

此外據(jù)記者了解，余細(xì)勇教授早在20世紀(jì)90年代早期，即對(duì)臨床藥代動(dòng)力學(xué)的三大前沿課題（活性代謝物、藥物對(duì)映體、藥代-藥效學(xué)結(jié)合研究）進(jìn)行攻關(guān)，開(kāi)展以b阻滯劑為代表的藥物活性代謝產(chǎn)物的藥動(dòng)學(xué)及其個(gè)體差異和種族差異關(guān)系的研究，先后研究了人體普萘洛爾的藥代——藥效學(xué)相關(guān)性，普萘洛爾、阿替洛爾和卡維洛爾等藥物對(duì)映體的立體選擇性差異。20世紀(jì)90年代中期以后，確立分子臨床藥理學(xué)和分子心血管病學(xué)研究方向，重點(diǎn)開(kāi)展基因治療與細(xì)胞治療研究（包括轉(zhuǎn)基因治療冠心病心肌缺血以及干細(xì)胞移植修復(fù)心肌損傷），以及細(xì)胞因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的研究（包括b腎上腺素受體基因表達(dá)及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與心功能的調(diào)節(jié)、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子MIF在動(dòng)脈粥樣硬化與急性冠脈綜合癥發(fā)生發(fā)展中的作用，探尋藥物治療的新靶點(diǎn)）；并取得了諸多令業(yè)內(nèi)矚目的成就。

回顧起自己的學(xué)術(shù)研究歷程，余細(xì)勇教授感慨地說(shuō)：“早在1991年，分子生物學(xué)剛在國(guó)內(nèi)興起，引入醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的應(yīng)用也剛剛起步，我們便結(jié)合心內(nèi)科的實(shí)際情況，提出在廣東省心血管病研究所內(nèi)開(kāi)展‘分子心血管病學(xué)’研究，得到了當(dāng)時(shí)任職副所長(zhǎng) （主管科研）的林曙光教授的大力支持。回想20多年的研究歷程，雖然飽含酸甜苦辣，但也收獲頗豐……”

余細(xì)勇教授扳著手指頭如數(shù)家珍：“如今，我們的分子心血管病研究團(tuán)隊(duì)發(fā)展至今已有專(zhuān)職科研人員25人，其中研究系列13人，技術(shù)系列12人，并已形成了一條清晰的研究主線：以微環(huán)境為切入點(diǎn)，從3個(gè)方面研究微環(huán)境與心血管疾病的關(guān)系，探索分子預(yù)警與分子治療的新途徑：一是微環(huán)境與干細(xì)胞心肌發(fā)育與定向分化的關(guān)系；二是微環(huán)境與心血管炎癥應(yīng)激的關(guān)系；三是微環(huán)境與藥物基因組學(xué)的調(diào)控關(guān)系?！?/p>

余細(xì)勇教授最后說(shuō)：“我們相信，只要腳踏實(shí)地，孜孜不倦，一定能耕耘出一片新天地！”

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

余細(xì)勇，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師、研究員、教授、博士生導(dǎo)師。現(xiàn)任廣東省人民醫(yī)院、廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長(zhǎng)助理、醫(yī)學(xué)研究中心主任、醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(huì)主任、國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)I期研究室主任等職。系中國(guó)病理生理學(xué)會(huì)心血管分會(huì)主任委員、國(guó)際心臟研究會(huì)（ISHR）中國(guó)分會(huì)副主席、中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)基礎(chǔ)學(xué)組委員，廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)基礎(chǔ)學(xué)組副組長(zhǎng)、美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHA）Member；廣東省藥理學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)、中國(guó)藥理學(xué)會(huì)理事、中國(guó)藥理學(xué)會(huì)臨床藥理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委、中國(guó)藥理學(xué)會(huì)藥物臨床試驗(yàn)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委、中國(guó)藥理學(xué)會(huì)心血管專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員、廣東省藥學(xué)會(huì)藥物臨床試驗(yàn)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員，美國(guó)藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)會(huì)（ASPET）Member； 國(guó)家重大基礎(chǔ)研究計(jì)劃第四屆咨詢(xún)專(zhuān)家組健康科學(xué)領(lǐng)域委員、國(guó)家自然科學(xué)基金二審專(zhuān)家組成員、國(guó)家藥監(jiān)局GCP檢查專(zhuān)家組資深專(zhuān)家；另任英國(guó)《Experimental Physiology》等國(guó)內(nèi)外多家專(zhuān)業(yè)雜志的編委、主編等。