糖尿病對肝細胞肝癌患者肝切除術(shù)后的預(yù)后影響薈萃分析

宋 黎 李培武

1.蘭州大學第二臨床醫(yī)學院，甘肅蘭州 730030；2.蘭州大學第二醫(yī)院普外科，甘肅蘭州 730030

原發(fā)性肝細胞肝癌（hepatocelluar carcinoma，HCC）是嚴重危害人類生命健康的常見惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率居于第7位、病死率居第4位[1]。在我國，肝癌的世界標化發(fā)病率為18.80/10萬，位列惡性腫瘤的第3位[2]。長期以來，手術(shù)切除被認為是肝癌的最好治療手段。近年來我國糖尿?。―M）的發(fā)病率呈明顯的上升趨勢，國際DM聯(lián)盟根據(jù)目前的患病率和發(fā)病率推算，2025年全球DM患病總?cè)藬?shù)將達到3.48億[3]。最近國內(nèi)外大量研究表明，DM與惡性腫瘤存在相關(guān)性，在DM患者群中，惡性腫瘤的患病率明顯增加[4-5]。同時會影響腫瘤患者的預(yù)后。DM是否會影響HCC肝切除術(shù)后患者的預(yù)后，對患者的總生存率會產(chǎn)生怎樣的影響。本研究采用循證醫(yī)學的方法，全面檢索國內(nèi)外相關(guān)的文獻，篩選符合納入標準的試驗并進行質(zhì)量評價，對其臨床療效進行定量分析，進而明確DM對肝癌肝切除術(shù)后患者的預(yù)后影響，為臨床上伴有DM的肝癌患者提供綜合防治措施，提高患者生存率和手術(shù)療效。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“肝癌（liver cancer）、肝細胞肝癌（hepatocelluar carcinoma）、肝腫瘤（hepatic neoplasms）、糖尿病（diabetes mellitus）、肝切除術(shù)（hepatectomy，liver resection）、預(yù)后（prognosis）”為檢索詞，計算機檢索 MEDLINE、Pubmed、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫中的1980年1月～2012年1月相關(guān)文獻，運用各個數(shù)據(jù)庫相應(yīng)的邏輯符、通配符及檢索范圍限制策略進行檢索，所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定。同時手工檢索未發(fā)表的研究和會議資料，同時追查已納入文獻的參考文獻，與本領(lǐng)域?qū)＜?、通訊作者等?lián)系以獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)信息。

1.2 文獻納入和排除標準

文獻納入標準，①研究類型：隨機對照試驗，無論是否采用分配隱藏或盲法；②研究對象：原發(fā)性HCC肝切除術(shù)患者，原發(fā)性HCC診斷明確，無肝外轉(zhuǎn)移，不包括轉(zhuǎn)移性肝癌；③DM有明確的診斷（依據(jù)世界衛(wèi)生組織提供的標準），有病例組和對照組的平行對照研究，并提供病例組和對照組的人數(shù)和其中患有DM的人數(shù)；④文章同時報道了病例組和對照組術(shù)后生存率指標。

文獻排除標準：①綜述、病例報告、評論、新聞等體裁及重復(fù)的研究報道；②樣本量＜100例；③研究DM對其他治療方案的原發(fā)性HCC患者的預(yù)后影響。

1.3 數(shù)據(jù)信息的提取

由兩名研究者獨立進行文獻的質(zhì)量評價，對有分歧而難以確定者，通過查看原文協(xié)商共同討論直至統(tǒng)一。納入研究的方法學治療評價的基本內(nèi)容包括：文章的第一作者、發(fā)表時間、研究地區(qū)、隨訪時間、試驗分組是否隨機，納入人群的人數(shù)及基線情況（包括年齡、腫瘤大小、甲胎蛋白陽性率、相關(guān)死亡人數(shù)及術(shù)后1、3年總生存率等），研究設(shè)計中的具體方法[包括隨機方法、分配隱藏方法、盲法、失訪和（或）退出情況、其他混雜因素的影響]。

1.4 質(zhì)量評價

使用Cochrane Renewer'Handbook 5.0第8章所描述的隨機對照試驗質(zhì)量評價標準[6]評價納入薈萃分析的文獻質(zhì)量。具體內(nèi)容包括：是否采用隨機方法進行分組；分配方案是否隱藏，方法是否正確；對研究對象、治療方案實施者、研究結(jié)果測量者是否均采用盲法；有無失訪和退出，是否報告失訪及退出原因；研究結(jié)果是否為選擇性報告；是否報告其他偏倚來源。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Rev Man 4.2軟件進行薈萃分析。計數(shù)資料采用OR及95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，以P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。當各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型對其進行薈萃分析；當如各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。必要時需進行敏感性分析檢驗研究結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的檢索流程

通過閱讀全文，最終篩選出符合納入標準的文獻4篇（表1），共納入1552例患者，其中3個研究都以英文發(fā)表，研究范圍涉及中國、日本。各研究納入患者全部為符合納入標準的DM或肝癌患者。

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價

見表1、2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的質(zhì)量評價

2.3 薈萃分析的結(jié)果

2.3.1 DM對HCC患者肝切除術(shù)后1年總生存分析 4項研究報道了HCC肝切除術(shù)后DM組與非DM組的1年總生存率，將其合并分析，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.19，I2=36.4%），故采用固定效應(yīng)模型進行薈萃分析。結(jié)果顯示，DM組與非DM組HCC肝切除術(shù)后1年總生存率存比較差異有統(tǒng)計學意義（RR=0.61，95%CI：0.43～0.88，P=0.008）。見圖1。得出結(jié)論為DM對HCC患者肝切除術(shù)后1年生存率有不良影響。

2.3.2 DM對HCC患者肝切除術(shù)后3年總生存分析 4項研究報道了HCC肝切除術(shù)后DM組與非DM組的3年總生存率，將其合并分析，各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=91.2%），故采用隨機效應(yīng)模型進行薈萃分析。結(jié)果顯示，DM組與非DM組HCC肝切除術(shù)后3年總生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義（RR=0.98，95%CI：0.30～3.20，P=0.97）。見圖2。DM與非DM對HCC患者肝切除術(shù)后3年生存率無影響。

3 討論

本薈萃分析顯示，DM對HCC患者肝切除術(shù)后1年生存率有不良影響，伴有DM的HCC患者肝切除術(shù)后的1年生存率降低，但對HCC肝切除術(shù)后3年總生存率伴有DM與無DM患者無顯著差別。

目前研究表明DM是腫瘤的危險因素，其中包括肝癌。其發(fā)生主要機制不很明確，主要認為胰島素是一種體外生長因子，實驗已證實外源性胰島素可刺激結(jié)直腸、胰腺腫瘤細胞的生長，高胰島素血癥可誘導(dǎo)多種腫瘤的發(fā)生[7]；腫瘤的患病率可升高30%～40%[12]。由于DM常存在著多個系統(tǒng)的并發(fā)癥，認為DM會是導(dǎo)致HCC不良預(yù)后的危險因素之一。但DM對HCC患者預(yù)后的影響機制仍有爭議[10]。目前對于原發(fā)性肝癌臨床上最有效的治療方法是外科手術(shù)切除。DM對HCC患者肝切除術(shù)的預(yù)后可能的影響因素有：①糖尿病患者容易發(fā)生腫瘤或合并其他疾病（如心腦血管疾病、感染、血管栓塞、慢性腎臟疾病、多器官功能衰竭等），從而導(dǎo)致患者死亡，影響生存率。②在選擇腫瘤治療方案上會有不同程度的限制，患者預(yù)后更差。而且術(shù)中和術(shù)后感染的風險和在手術(shù)過程中死亡的風險均明顯要高于不合并糖尿病的腫瘤患者組。如Saydah等[13]行NHANESⅡ研究顯示，體內(nèi)有胰島素抵抗的腫瘤患者死亡率較正常胰島素水平者明顯升高。有學者進行的多項研究均提示糖尿病患者高血糖和高胰島素血癥均會促進腫瘤生長和進展，導(dǎo)致患者預(yù)后更差[14-15]。

現(xiàn)有證據(jù)表明DM對HCC肝切除術(shù)后的1年生存率產(chǎn)生不良影響，但與無DM患者相比術(shù)后3年總生存率無顯著差別。但本研究由于人力限制，尚存在一些不足，如未依據(jù)腫瘤的分期等進行分層，術(shù)后患者肝癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及肝功能的失代償?shù)炔顒e未統(tǒng)計。本研究受隨訪時間限制，術(shù)后總生存率只隨訪觀察到3年，對觀察肝癌患者肝切除術(shù)后DM的遠期生存的影響不夠，一定程度上降低了本系統(tǒng)評價結(jié)果的可靠性和全面性，期待今后的臨床研究進一步驗證。

[1]International Agency for Research on Cancer.Globocan 2008：cancer incidence and mortality worldwide in 2008[OL].Http//globocan.iarc.fir/Factsheets/populations/factsheet.aspuno=900.2010-05-30.

[2]張思維，陳萬青，雷正龍，等.中國腫瘤登記處2004年惡性腫瘤發(fā)病資料分析[J].中國腫瘤，2008，17（11）：909-912.

[3]Beanea P.New data.Fresh perspectives：diabetes atlas，third edition[OL].http://www.diabetesvoice.Org/en/articles/new-data-fresh-perspectives-diabetes-atlas-third-edition.2009-10-30.

[4]King H，Aubert RE，Herman WH.Global burden of diabetes，1995-2025：prevalence，numerical estimates，and projeetions [J].Diabetes Care，1998，21（9）：1414-1431.

[5]Stovring H，Andersen M，Beck Nielsen H，et al.Rising prevalence of diabetes：evidencefromaDanishpharmacy-Epidemiologicaldatabase[J].Lancet，2003，362（9383）：537-538.

[6]Almassi GH，Schowalter T，Nicolosi AC，et al.Atrial fibrillation after cardiac surgery:a major morbid event[J].Ann Surg，1997，226：501-511.

[7]Silverman DT，Schiffman M，Everhart J，et al.Diabetes mellitus，other medical conditions and familial history of cancer as risk factors for pancreatic cancer[J].Br J Cancer，1999，80（11）：1830-1837.

[8]歐迪鵬，楊連粵，曾志軍，等.糖尿病對肝癌肝切除術(shù)預(yù)后的影響[J].中華肝膽外科雜志，2007，13（5）：317-319.

[9]Huo TI，Wu JC，Lui WY，et al.Differential mechanism and prognostic impact of diabetes mellitus on patients with hepatocellular carcinoma undergoing surgical and nonsurgical treatment[J].Am J Gastroenterol，2004，99（8）：1479-1487.

[10]Poon RT，F(xiàn)an ST，Wong J.Does diabetes mellitus influence the perioperative outcome or long term prognosis after resection of hepatocellular carcinoma[J].Am J Gastroenterol，2002，97（6）：1480-1488.

[11]Ikeda Y，Shimada M，Hasegawa H，et al.Prognosis of hepatocellular carcinoma with diabetes mellitus after hepatic resection[J].Hepatology，1998，27（6）：1567-1571.

[12]Yang YX，Hennessy S，Lewis JD.Insulin therapy and colorectal cancer risk among type 2 diabetes mellitus patients [J].Gastroenterology，2004，127（4）：1044-1050.

[13]Saydah SH，Loria CM，Eberhardt MS，et al.Abnormal Glucose tolerance and the risk of cancer death in the United States[J].Am J Epidemiol，2003，157（12）：1092-l100.

[14]于明霞，尹威民，李迎今，等.肝源性糖尿病的治療現(xiàn)狀[J].臨床肝膽病雜志，2011，27（7）：779-782.

[15]楊維娜，李冬民，曹三成，等.2型糖尿病各并發(fā)癥及影響因素的臨床分析[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志，2012,11（8）：573-575.