糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制及中藥木丹顆粒干預(yù)研究新進(jìn)展

趙步長 趙 濤 趙明中▲

1.西安步長心腦血管病醫(yī)院心臟科，陜西西安 710082；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropaphy，DPN）在糖尿病患者較為常見，據(jù)文獻(xiàn)報道，有30%～50%的糖尿病患者會出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變[1]。在我國，糖尿患者群眾多，糖尿病與糖尿病前期病變總計約2.4億。伴有周圍神經(jīng)病變的糖尿病患者不僅皮膚感覺麻木、瘙癢，且部分患者還有明顯的夜間疼痛，影響患者的休息與生活質(zhì)量。近來，隨著對DPN機(jī)制研究的深入，在防治策略方面也有一些新的進(jìn)展，本文就DPN的特征、發(fā)生機(jī)制以及臨床干預(yù)，尤其是中藥木丹顆粒的防治作用做一綜述。

1 糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床特征

DPN主要有多發(fā)性神經(jīng)病變，臨床表現(xiàn)為肢端皮膚的感覺異常（包括麻木、針刺感、灼熱及感覺喪失），呈“手套-襪子樣”對稱性分布。部分患者有疼痛過敏現(xiàn)象，往往成進(jìn)行性的加重。其主要病理改變是軸突萎縮、神經(jīng)脫髓鞘以及外周感覺神經(jīng)纖維的再生延遲，這與糖尿病患者的外周神經(jīng)的損傷修復(fù)及再生過程的延遲密切相關(guān)。DPN中有10%～20%的患者會出現(xiàn)神經(jīng)疼痛癥狀，有疼痛的患者夜間睡眠差、情緒低落、體力活動減少，嚴(yán)重影響康復(fù)鍛煉。少數(shù)患者也可出現(xiàn)單一神經(jīng)病變，如動眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)或展神經(jīng)病變等出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀。糖尿病患者自主神經(jīng)病變出現(xiàn)相對較早，患者有不同程度的植物神經(jīng)功能紊亂的表現(xiàn)。

2 糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制研究

DPN確切發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。但研究認(rèn)為糖尿病的微血管并發(fā)癥的多種機(jī)制可能參與了糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生，尤其是糖代謝異常在其中發(fā)揮重要作用[2]。

2.1 多元醇代謝旁路異?；钴S

糖尿病高血糖時，葡萄糖可不依賴胰島素進(jìn)入神經(jīng)、視網(wǎng)膜或腎組織細(xì)胞中，經(jīng)醛糖還原酶的催化作用生成山梨醇，并經(jīng)山梨醇脫氫酶進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成果糖。還原型輔酶Ⅱ（NADPH）是葡萄糖經(jīng)醛糖還原酶催化生成山梨醇過程中的輔酶，NADPH的消耗導(dǎo)致一氧化氮（NO）合成減少，其結(jié)果是血管的血流量下降和大量自由基產(chǎn)生，造成神經(jīng)損傷；另外，神經(jīng)組織內(nèi)不含果糖激酶，不能利用果糖，造成神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)大量山梨醇和果糖堆積，細(xì)胞內(nèi)高滲，神經(jīng)細(xì)胞腫脹、變性、壞死。

2.2 糖基化終末產(chǎn)物形成

糖尿病時，機(jī)體的蛋白可發(fā)生糖基化。葡萄糖分子的羧基與蛋白質(zhì)的氨基結(jié)合生成醛亞胺，后者發(fā)生結(jié)構(gòu)重排，形成穩(wěn)定的酮胺化合物，這些化合物又逐漸的增大、聚集，相互交聯(lián)形成更為復(fù)雜的終末糖化產(chǎn)物（AGEs）。AGEs通過與AGEs受體（RAGE）結(jié)合而發(fā)揮作用，被激活的受體刺激體內(nèi)前炎癥細(xì)胞因子表達(dá)增加，產(chǎn)生大量的氧自由基，對微血管壁及神經(jīng)組織，包括軸索及髓鞘的損傷。神經(jīng)組織內(nèi)發(fā)生蛋白質(zhì)糖基化，對神經(jīng)細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成發(fā)生干擾作用，這是導(dǎo)致軸索變性與萎縮的主要原因之一。糖尿病患者的神經(jīng)束膜、神經(jīng)內(nèi)膜及神經(jīng)外膜處的微血管高表達(dá)RAGE，RAGE與沉積的羧甲基纖維素（體內(nèi)AGEs的主要存在形式）結(jié)合活化了NF-κB，增加白介素6等炎性因子的釋放，引發(fā)的炎癥反應(yīng)干擾了血管的正常功能，導(dǎo)致血管炎性神經(jīng)病。

另外，糖尿病患者AGEs廣泛沉積于神經(jīng)內(nèi)膜滋養(yǎng)血管，AGEs介導(dǎo)產(chǎn)生的活性氧物質(zhì)（ROS）可引起血管內(nèi)皮激活，導(dǎo)致血管基底膜增厚，使管腔狹窄、閉塞，神經(jīng)內(nèi)膜血流減少、缺血和缺氧。

2.3 神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏

神經(jīng)營養(yǎng)因子對維持神經(jīng)元的正常功能和活力是十分重要的。當(dāng)外周神經(jīng)受損傷后，神經(jīng)營養(yǎng)因子移向靶細(xì)胞處，防止神經(jīng)元死亡，并有利于神經(jīng)細(xì)胞和軸突的再生。研究表明神經(jīng)營養(yǎng)因子對神經(jīng)元的分化、生長、成熟及功能的表達(dá)都有重要的作用。糖尿病時，神經(jīng)營養(yǎng)因子及其相關(guān)神經(jīng)肽、受體等缺乏，導(dǎo)致DPN的發(fā)生和發(fā)展。神經(jīng)營養(yǎng)因子與DPN的關(guān)系中，關(guān)注最多的是神經(jīng)生長因子（neurotrophic growth factor，NGF）、轉(zhuǎn)化生長因子 β（TGF-β）和胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）。研究提示糖尿病性周圍神經(jīng)再生障礙部分與這些神經(jīng)營養(yǎng)因子或其受體的水平低下有關(guān)[3]。

2.4 神經(jīng)損傷與修復(fù)延遲

微血管病變所致周圍神經(jīng)血流低灌注是DPN發(fā)病的重要因素。凝血和血小板激活的程度，纖維蛋白原的水平增高導(dǎo)致的高凝狀態(tài)均會導(dǎo)致神經(jīng)病變。微血管結(jié)構(gòu)異常表現(xiàn)為動脈變細(xì)，靜脈擴(kuò)張，動靜脈分流和新生血管形成，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生肥大，基底膜增厚，管腔狹窄。多普勒或熒光血管造影證實(shí)糖尿病神經(jīng)病變患者神經(jīng)內(nèi)血流量和氧張力降低，MRI檢查顯示神經(jīng)水腫。導(dǎo)致神經(jīng)損傷后是否能及時的修復(fù)，這在DPN發(fā)生發(fā)展中甚為重要。研究證實(shí)施萬細(xì)胞是周圍神經(jīng)系統(tǒng)的膠質(zhì)細(xì)胞，它與神經(jīng)損傷后的修復(fù)密切相關(guān)。施萬細(xì)胞不僅支持修復(fù)，還刺激、誘導(dǎo)或促進(jìn)神經(jīng)軸突的再生與髓鞘的形成。糖尿病高血糖時，體內(nèi)蛋白和酶的表達(dá)異常，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的信號增強(qiáng)以及細(xì)胞增殖和修復(fù)的信號減弱，從而出現(xiàn)神經(jīng)修復(fù)功能的低下或修復(fù)延遲[4]。因此，促進(jìn)施萬細(xì)胞的增殖、抑制其凋亡以加速周圍神經(jīng)損傷的修復(fù)或許是防治DPN的重要策略之一。

3 木丹顆粒干預(yù)糖尿病周圍神經(jīng)病變的基礎(chǔ)與臨床研究

中醫(yī)認(rèn)為DPN的病因與發(fā)病主要與糖尿病病程較長出現(xiàn)陰虛導(dǎo)致體液虛脫、繼而出現(xiàn)血虛、血瘀以及經(jīng)絡(luò)阻滯的表象有關(guān)；此外，高糖、高脂飲食的過多攝入導(dǎo)致脾胃功能疲乏、引發(fā)痰瘀阻滯以及陰虛引起陽虛從而易導(dǎo)致微血管瘀血、阻礙神經(jīng)的營養(yǎng)等也與其發(fā)病密切關(guān)聯(lián)[6]。中醫(yī)將該類疾病大致分型為：①氣血兩虛型：臨床表現(xiàn)以脾氣虛伴腎陰虛為主證；治宜益氣養(yǎng)陰、活血化瘀通絡(luò)。②肝腎陰虛型：臨床表現(xiàn)以肝腎陰虛，氣血不活，筋脈失養(yǎng)，引動肝風(fēng)為主證；治宜補(bǔ)肝腎，活血化瘀通絡(luò)。③脾腎陽虛型：多以脾腎陽虛、痰瘀互結(jié)、肢體萎弱弛緩或體胖肢沉為主要臨床表現(xiàn)，以單側(cè)神經(jīng)病變、肢體近段感覺神經(jīng)或運(yùn)動神經(jīng)損害為主要特征；治宜溫補(bǔ)脾腎、活血化瘀通絡(luò)。④精虧髓乏型：治宜填精補(bǔ)髓、活血化瘀通絡(luò)。

中、西醫(yī)在DPN的病機(jī)認(rèn)識上存在共同之處，中醫(yī)認(rèn)為DPN的病機(jī)關(guān)鍵在于氣、陰虛及血瘀從而導(dǎo)致血行乏力、脈道阻滯，陰虛則血脈枯澀，二者與血瘀形成密切相關(guān)；而血瘀狀態(tài)又進(jìn)一步妨礙體內(nèi)陰液等精微物質(zhì)的運(yùn)送。這種互為因果、相互交織的過程貫穿于DPN的發(fā)生發(fā)展的變化之中。西醫(yī)認(rèn)為毛細(xì)血管微動脈、靜脈基膜增厚，微血栓形成，造成管腔狹窄，從而導(dǎo)致微循環(huán)血供不足，缺血缺氧，使末梢神經(jīng)纖維變性，出現(xiàn)節(jié)段性或彌漫性脫髓鞘改變。DPN又反過來加重微循環(huán)障礙，如此形成惡性循環(huán)[7]。這種虛與瘀的中醫(yī)病機(jī)變化與西醫(yī)微循環(huán)異常所致的血供下降和神經(jīng)內(nèi)膜缺氧性病理改變之間有許多相似之處，對探討如何有效地干預(yù)DPN有重要的啟示意義。

木丹顆粒主要由黃芪、延胡索、三七、川芎、丹參、赤芍、紅花、蘇木、雞血藤藥物組成，具有益氣活血、祛瘀生新及通絡(luò)止痛之功效。木丹顆粒經(jīng)過多年的研究，在堅持中醫(yī)辨證論治的同時，結(jié)合現(xiàn)代藥理研究成果，將中醫(yī)的辨證與西醫(yī)的辨病有機(jī)地整合起來，從DPN現(xiàn)代病理學(xué)改變的諸多方面篩選有效方藥，充分發(fā)揮中醫(yī)藥作用的多靶向、多途徑性，是臨床上第一個明確治療DPN的創(chuàng)新藥物。

木丹顆粒對DPN作用的機(jī)制研究顯示出多樣的神經(jīng)保護(hù)特性。王鎂等[8]觀察木丹顆粒對糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)Na+-K+-ATP酶的活性及血糖等指標(biāo)的影響。結(jié)果顯示糖尿病模型大鼠坐骨神經(jīng) Na+-K+-ATP酶活性明顯降低，與甲鈷胺組比較，木丹顆粒能明顯提高Na+-K+-ATP酶活性。在糖尿病、血糖增高情況下，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖濃度也相應(yīng)增高，激活醛糖還原酶，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)山梨醇積聚增多，使細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶活性下降，從而影響細(xì)胞的能量釋放，使細(xì)胞的Na+和K+的轉(zhuǎn)運(yùn)出現(xiàn)異常，引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞的靜息跨膜電位降低。軸索內(nèi)Na+增多，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞水腫、壞死、神經(jīng)纖維脫髓鞘和軸索變性，出現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。有研究發(fā)現(xiàn)DPN患者紅細(xì)胞Na+-K+-ATP酶的活性是降低的。 伴有周圍神經(jīng)病變的患者較不伴有者的紅細(xì)胞Na+-K+-ATP酶活性降低，且紅細(xì)胞的Na+-K+-ATP酶活性與腓、脛神經(jīng)傳導(dǎo)速度呈顯著的相關(guān)性。已有研究顯示DPN患者的周圍神經(jīng)中，Na+-K+-ATP酶活性比正常對照組約低59%（P＜0.01），比有神經(jīng)病變的非糖尿病患者約低38%（P＜0.01）[7]，提示糖尿病神經(jīng)Na+-K+-ATP酶活性降低可能是人類DPN發(fā)生的一個重要因素。在造模的糖尿病大鼠6周后所測得的坐骨神經(jīng)Na+-K+-ATP酶活性與正常對照組比較，已明顯降低，但經(jīng)木丹顆粒治療后，可見Na+-K+-ATP酶活性又顯著升高，接近正常組，表明木丹顆?？赏ㄟ^提升糖尿病大鼠神經(jīng)組織Na+-K+-ATP酶的活性來發(fā)揮干預(yù)DPN的作用[8]。于世家等[9]研究木丹顆粒對糖尿病模型大鼠神經(jīng)傳導(dǎo)速度、紅細(xì)胞山梨醇（RBCS）含量等指標(biāo)的影響，探討其防治DPN的機(jī)制。該研究以甲鈷胺作為陽性對照組，并設(shè)正常對照組及模型對照組，連續(xù)給藥3周。結(jié)果顯示，與模型組和治療前比較，中劑量和大劑量木丹顆粒治療組能改善尾神經(jīng)傳導(dǎo)速度的減慢狀態(tài)（P＜0.05）；無論是木丹顆?；蚣租挵分委熃M，其治療后的RBCS含量均明顯下降（P＜0.01），中劑量組RBCS含量也較模型組模型對照組降低（P＜0.05）；木丹顆粒對血糖水平無明顯影響。可見，木丹顆粒有利于減輕糖尿病模型大鼠體內(nèi)RBCS蓄積，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度。改善山梨醇代謝可能是糖末寧治療DPN的機(jī)制之一。由于糖尿病時體內(nèi)糖基化終產(chǎn)物（AGES）的積累可通過激活 NF-κB轉(zhuǎn)錄因子，引起轉(zhuǎn)錄增加，從而增加 VCAM-1、ICAM-1的表達(dá)水平，刺激炎癥反應(yīng)，加重營養(yǎng)神經(jīng)的微血管阻塞及神經(jīng)損傷。而木丹顆粒具有降低糖尿病大鼠 sVCAM-1、sICAM-1含量，起到防治DPN的作用[10]。研究顯示血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）有促進(jìn)血管生長與神經(jīng)營養(yǎng)作用。VEGF可通過刺激神經(jīng)內(nèi)血管與神經(jīng)滋養(yǎng)動脈的形成，以確保在神經(jīng)軸突生長與施萬細(xì)胞增生過程中能提供必需的氧分及營養(yǎng)物質(zhì)，從而保持神經(jīng)組織微環(huán)境的穩(wěn)定；此外，VEGF還可通過直接作用于神經(jīng)細(xì)胞膜上的受體，促進(jìn)神經(jīng)軸突生長。研究表明高糖環(huán)境下神經(jīng)組織的VEGF及其受體表達(dá)上調(diào)是一種代償性反應(yīng)。王巍等[11]研究木丹顆粒對DPN大鼠坐骨神經(jīng)VEGF表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)與糖尿病大鼠模型組比較，木丹顆粒干預(yù)組的大鼠坐骨神經(jīng)雪旺細(xì)胞及軸突中VEGF表達(dá)降低。這實(shí)質(zhì)上是神經(jīng)組織的一種自身調(diào)節(jié)機(jī)制所致，因木丹顆粒對神經(jīng)組織的保護(hù)作用，使神經(jīng)損傷程度較未治療者減輕，不需機(jī)體代償性增加VEGF的表達(dá)。研究認(rèn)為上述現(xiàn)象正是木丹顆粒對神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)及功能保護(hù)作用的一種體現(xiàn)[11]。于世家等[12]研究木丹顆粒劑對糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)神經(jīng)生長因子基因表達(dá)有影響，糖末寧及彌可保對糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)NGF mRNA表達(dá)均具有上調(diào)作用。說明木丹顆粒劑可通過上調(diào)NGF mRNA表達(dá)來實(shí)現(xiàn)其防治DPN的作用[12]。王巍等[13]研究糖尿病模型組大鼠坐骨神經(jīng)NGF、胰島素樣生長因子21（IGF 21）表達(dá)較正常組偏低，木丹顆粒組大鼠上述蛋白表達(dá)強(qiáng)于模型組，但較正常組仍降低。電鏡結(jié)果顯示，木丹顆?？蓽p輕大鼠坐骨神經(jīng)的病理改變。研究提示木丹顆粒對DPN大鼠坐骨神經(jīng)有一定的保護(hù)作用，其機(jī)制可能與上調(diào)NGF、IGF 21蛋白表達(dá)有關(guān)[13]。

近年來，針對木丹顆粒對DPN的臨床療效的評價也做了初步的探討。中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院國家藥品臨床研究基地寇秋愛等研究木丹顆粒治療DPN（氣虛絡(luò)阻證）的安全性和有效性。采用隨機(jī)、陽性藥平行對照、多中心臨床試驗(yàn)方法，將432例患者分成試驗(yàn)組（口服木丹顆粒，325例），對照組（口服彌可保片，107例），8周為1個療程。結(jié)果顯示木丹顆粒組與彌可保組在肌電圖改善方面同樣有效；在改善中醫(yī)癥狀積分方面，兩組均有效，但木丹顆粒組的療效更優(yōu)越；木丹顆粒與彌可保一樣能很好地改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度；兩組的安全性較好，無明顯的不良反應(yīng)[14]。對木丹顆粒進(jìn)行的基礎(chǔ)研究顯示，它對鏈脲霉素糖尿病模型大鼠，能有效改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度的減慢效應(yīng)，顯著抑制紅細(xì)胞內(nèi)山梨醇含量的升高，提升糖尿病大鼠的疼痛閾值，具有良好的鎮(zhèn)痛效果。該研究結(jié)果顯示出木丹顆粒對DPN有較好的治療價值。另有研究者將69例DPN患者隨機(jī)分為治療組（35例）和對照組（34例）。兩組患者均給予相同的西醫(yī)治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用中藥木丹顆粒治療，用藥1個月。療效標(biāo)準(zhǔn)為，有效：異常感覺消失或減輕，肌電圖顯示神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常或接近正常；無效：異常感覺無變化或加重，肌電圖顯示神經(jīng)傳導(dǎo)速度稍有提高或無變化。結(jié)果顯示治療組有效27例，無效8例，總有效率為77.1%；對照組有效21例，無效13例，總有效率為61.8%，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[15]。進(jìn)一步提示在有效控制血糖的基礎(chǔ)上，采用補(bǔ)益活血中藥木丹顆?？墒故軗p的神經(jīng)組織得到充分的營養(yǎng)和修復(fù)，改善臨床癥狀。

木丹顆粒具有獨(dú)特的三環(huán)療法，環(huán)環(huán)相扣，盡顯木丹顆粒治療DPN的優(yōu)勢：①補(bǔ)元?dú)?、化瘀血，改善糖尿病癥狀：糖尿病神經(jīng)病變是由于氣陰兩虛，氣虛血瘀，脈絡(luò)痹阻而引發(fā)。木丹顆粒中黃芪能夠大補(bǔ)元?dú)?，使氣旺血行，祛瘀而不傷正中，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明黃芪可雙向調(diào)節(jié)血糖，尤其適用于由于消渴日久而導(dǎo)致的本病，故取其益氣行血，調(diào)節(jié)血糖之意統(tǒng)帥全方。②祛瘀血，恢復(fù)血管壁彈性，緩解疼痛：木丹顆粒中延胡索、川芎具有補(bǔ)氣、祛瘀血，生新血的功效。全面祛除血管內(nèi)存在的久病瘀血、疏通血管，修復(fù)血管硬化斑塊，使血管壁光滑，血流暢通，恢復(fù)受損神經(jīng)彈性，緩解疼痛，改善麻木癥狀。③增加血流量，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，防止疾病復(fù)發(fā)：三七具有活血化瘀，通絡(luò)止痛額功能，丹參、紅花、雞血藤能活血化瘀以通經(jīng)脈，能擴(kuò)張微血管，改善微循環(huán)，增加神經(jīng)血流量，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，防止疾病復(fù)發(fā)。

由此可見，木丹顆粒無論從基礎(chǔ)研究或是臨床初步觀察，都顯示出對受損神經(jīng)的修復(fù)、患者臨床癥狀的改善均有意義。目前，在DPN中醫(yī)診療規(guī)范中已將木丹顆粒寫入臨床用藥指南之中[16]。該藥物值得進(jìn)一步深入研究探索。

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