住院患者使用利奈唑胺注射液安全性的前瞻性研究

楊賽成，牟瓊雅，王石健，王金明，王彬輝

利奈唑胺(Linezolid)是第一個人工合成的應(yīng)用于臨床的噁唑烷酮類抗菌藥，2000年在美國首次上市。臨床上用于治療革蘭陽性(G+)球菌引起的各種感染，包括由MRSA引起的疑似或確診的院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)、社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染(SSTI)及耐萬古霉素腸球菌(VRE)感染［1］。由于該藥與其他藥物無交叉耐藥性［2］，因此在臨床上耐藥革蘭陽性菌感染的治療中有顯著優(yōu)勢。但隨著使用人數(shù)的不斷增加，其不良反應(yīng)(ADR)逐漸顯現(xiàn)。常見惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，偶有發(fā)熱、頭痛、皮疹、瘙癢等輕中度不良反應(yīng)。部分患者還可出現(xiàn)骨髓抑制(如貧血、各類血細胞減少和血小板減少)［3-5］、神經(jīng)病變［6］、乳酸酸中毒［7-8］、5-羥色胺(5-HT)綜合征［9］等嚴重不良反應(yīng)［10］。本文對利奈唑胺注射液的不良反應(yīng)發(fā)生情況進行前瞻性觀察，探討不良反應(yīng)發(fā)生機制及預(yù)防措施。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2011年1月至2012年12月在我院使用利奈唑胺注射液的患者共56例，年齡、性別不限。剔除與該藥不相關(guān)的其他原因引起死亡的病例。

1.2 方法 根據(jù)病歷醫(yī)囑確定研究對象，制訂統(tǒng)一的病例報告表，對用藥的全部住院病例進行隨訪。記錄內(nèi)容包括性別、年齡、既往病史、藥物過敏史、主要診斷、用藥目的、藥品劑量及使用時間、相關(guān)實驗室檢查及ADR的表現(xiàn)、程度及轉(zhuǎn)歸。監(jiān)測時間為利奈唑胺使用當日開始至用藥結(jié)束后1周，其間患者如有出院監(jiān)測即止。

1.3 診斷標準

1.3.1 血小板減少 ①血小板基線值(開始治療前血小板檢測值)≥正常下限(血小板計數(shù)≥100×109/L)，用藥后血小板計數(shù)＜正常下限的75%。②血小板基線值＜正常下限(血小板計數(shù)＜100×109/L)，用藥后血小板計數(shù)＜基線值的75%［11］。

1.3.2 藥物熱 藥物熱一般是持續(xù)的高熱，常達39℃，甚至40℃以上;患者的一般情況尚好，與熱度不成比例;應(yīng)用各種退熱措施(如退熱藥)效果不好［12］。藥物熱的主要診斷依據(jù):用藥后體溫上升，停藥后體溫復(fù)常，無明確的感染證據(jù)［13］。

2 結(jié)果

2.1 性別及年齡分布 使用利奈唑胺注射液的56例患者中，共發(fā)生ADR 17例。不同性別、年齡段的ADR例數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

2.2 ADR發(fā)生時間 17例ADR中，10例發(fā)生于用藥后1～7 d，6例發(fā)生于用藥后8～14 d，僅1例ADR發(fā)生于用藥后15～28 d。見表2。

表1 不良反應(yīng)與患者性別、年齡情況(例)

表2 ADR發(fā)生的時間分布(例)

2.3 ADR的臨床表現(xiàn) ADR涉及血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚軟組織等。其中，血小板減少8例(占ADR例數(shù)的47.2%)，腹瀉、皮疹、精神異常均為2例(3.5%)，藥物熱、癲疒間、肝功能異常均為 1例(1.8%)。

3 討論

3.1 ADR與患者性別、年齡分布 利奈唑胺ADR發(fā)生與性別無關(guān)，使用時無需考慮性別關(guān)系。此外，盡管老年人各臟器功能減退、藥物代謝趨緩，統(tǒng)計分析亦未見其與中青年患者之間ADR發(fā)生率有明顯差異，可正常使用。

3.2 ADR發(fā)生時間分布 由表2可見，用藥1～7 d不良反應(yīng)發(fā)生率最高(33.3%)。而Rao等［14-15］研究認為，時間越長，發(fā)生率越高。10例較早出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者平均年齡為58歲，其中6例＞60歲。短療程內(nèi)的高不良反應(yīng)發(fā)生率，考慮與患者基礎(chǔ)疾病多、病情相對危重、自身臟器功能退化明顯有關(guān)。

3.3 ADR類型分析

3.3.1 血小板減少 本研究中，出現(xiàn)血小板減少8例(14.4%)，遠高于國外臨床試驗中的2.4%［16］，接 近 國 內(nèi) 文 獻 報 道 的 15.1% ～29.5%［17］。8例血小板減少患者年齡最小53歲，其中＞60歲的有6例，提示高齡患者中血小板減少發(fā)生率顯著增加。利奈唑胺致血小板減少癥的準確發(fā)生機制尚不清楚。Grau等［18］進行的前瞻性研究表明，基礎(chǔ)血小板水平是血小板減少的獨立危險因素。亦可能與免疫介導(dǎo)有關(guān)，而非完全是骨髓抑制所致［19-20］。臨床使用利奈唑胺時，要密切監(jiān)測血常規(guī)，特別是治療前血小板水平偏低者應(yīng)盡量避免使用。治療時間一般以不超過2周為宜。當血小板減少至≤50×109/L時，應(yīng)及時停藥;當≤30×109/L和(或)發(fā)生嚴重出血傾向時，應(yīng)考慮靜脈輸注血小板，加用糖皮質(zhì)激素。并發(fā)紅細胞減少時，給予紅細胞生成素治療，并發(fā)白細胞減少時，加用重組人粒細胞集落刺激因子，以避免嚴重并發(fā)癥的發(fā)生［21］。

3.3.2 精神異常 本研究有2例患者出現(xiàn)精神異?，F(xiàn)象，其中1例92歲患者在用藥11 d后發(fā)生，另1例68歲患者用藥后當晚發(fā)生。絕大多數(shù)藥源性精神異常與藥物引發(fā)大腦興奮性遞質(zhì)增高或敏感性增高有關(guān)。靜脈滴注給藥可能是導(dǎo)致藥源性精神異常的重要因素:①靜脈滴注給藥較口服給藥易造成血藥濃度波動較大，因為滴注速度易被臨床忽視，藥物滴注過快可導(dǎo)致血藥濃度呈一過性升高，從而導(dǎo)致進入人腦組織的藥物濃度過高，直接或間接誘發(fā)精神異常;②靜脈滴注給藥使用頻率較其他給藥途徑高(尤其是住院患者)。因此，臨床在選擇給藥途徑時，應(yīng)提倡能口服的盡量不注射，劑量個體化［22］。

3.3.3 肝功能異常 1例老年患者因“右膝關(guān)節(jié)鏡檢查術(shù)后7 d，右膝腫痛2 d”入院，入院后持續(xù)高熱，之后使用利奈唑胺針靜滴，連續(xù)用藥7 d后出現(xiàn)肝功能異常。予護肝降酶治療，因病情需要，繼續(xù)使用利奈唑胺針。之后肝功能化驗逐漸好轉(zhuǎn)，并且在停用該藥約1個月后恢復(fù)正常。盡管Ⅲ期臨床試驗表明利奈唑胺對健康患者的肝功能無明顯影響［23］，鑒于上述情況，患者在使用利奈唑胺時，應(yīng)至少1次/周監(jiān)測肝臟功能。一旦出現(xiàn)肝功能異常，及時進行護肝降酶、防止肝細胞壞死等治療，避免嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.3.4 癲疒間1例71歲患者使用利奈唑胺注射液5 d后出現(xiàn)癲疒間癥狀，醫(yī)囑丙戊酸鈉針靜脈給藥，之后癥狀緩解。癲疒間是一組綜合征，病因非常復(fù)雜。本例患者的發(fā)病原因可能為:①利奈唑胺組織穿透力強，能穿過血腦屏障［24］，抑制 γ-氨基丁酸(GABA)與其受體結(jié)合，使自主神經(jīng)末梢釋放GABA減少，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性增加，從而導(dǎo)致癲疒間發(fā)作;②老年人血漿蛋白降低，與藥物的結(jié)合能力下降，使腦部藥物濃度高;③老年人肝、腎功能下降，藥物在體內(nèi)蓄積。

綜上所述，利奈唑胺注射液使用過程中，需注意用藥指征，密切監(jiān)測ADR，及時進行相關(guān)實驗室檢查，從而確保患者用藥合理、安全、有效。

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