2型糖尿病血清胱抑素C 與下肢血管病變的關(guān)系

高 瑛，馬維青，吳德云，胡國平，陳 麗，何媛媛

糖尿病患者是動脈粥樣硬化的高危人群，隨著糖尿病發(fā)病率的不斷增加，糖尿病并發(fā)下肢血管病變的患者也日趨增多，有嚴重糖尿病下肢動脈血管病變者不僅面臨下肢截肢的危險，而且死亡的危險也增加4～7倍。因此積極預(yù)防糖尿病大血管病變非常重要，但其發(fā)病機制目前尚不完全明確。研究表明，Cys C可能參與了2型糖尿病下肢血管病變的發(fā)生、發(fā)展，這為臨床糖尿病下肢血管病變的防治提供新的思路和方法。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2011年10月～2012年6月在我院內(nèi)分泌科住院，被診斷為2型糖尿病的患者432例，男209例，女223例，年齡15～84歲。符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的糖尿病診斷標準。病程:1個月～30年;排除惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、慢性阻塞性肺疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、感染性疾病等，肝腎功能正常，無應(yīng)激情況，無糖尿病急性并發(fā)癥、心腦血管病變史及其他內(nèi)分泌代謝性疾病。入組時所有患者腎功能指標正常，血肌酐正常，微量白蛋白尿(MAU)＜30 μg/24 h;有高血壓病史患者常規(guī)口服降血壓藥物。入組的2型糖尿病患者按下肢動脈超聲檢查結(jié)果分為2組:由指定專業(yè)醫(yī)生應(yīng)用高分辨率彩色血管多普勒超聲儀(飛利浦RU22、HD11、HD15)進行下肢動脈(股動脈、腘動脈、頸前動脈、脛后動脈、足背動脈)超聲檢查，根據(jù)超聲檢查結(jié)果分為:糖尿病無下肢血管病變(NPVD)組261例，男114例，女147例;糖尿病有下肢血管病變(PVD)組171例，男95例，女76例。

1.2 方法 收集患者性別、年齡、身高、體重、血壓、糖尿病病程，計算體重指數(shù)(BMI)=體重(kg)/身高2(m2)。清晨空腹取肘靜脈血分別測定胱抑素C(CysC)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbAlc)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、血肌酐(Scr)等各項生化指標。采用免疫比濁法(PETIA)測定血清胱抑素C水平(試劑及校準品和質(zhì)控品均由北京利德曼生化股份有限公司提供，采用日立7600全自動生化分析儀進行測定)。FPG用葡萄糖氧化酶法測定;甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、血肌酐(Scr)用日立7600全自動生化分析儀測定;糖化血紅蛋白(HbAlc)使用糖化血紅蛋白儀器檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件建立數(shù)據(jù)庫，進行邏輯校對無誤后，對資料進行正態(tài)性檢驗及方差齊性檢驗。各指標以±s表示。等級資料的相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 組間各指標比較 經(jīng)統(tǒng)計，PVD血清CysC水平明顯高于NPVD組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);PVD組與無PVD組比較，除CysC、年齡、病程、收縮壓差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，余指標統(tǒng)未有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 2組各指標比較(±s)

表1 2組各指標比較(±s)

組別 例數(shù) 年齡 性別(女/男)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg) 身高(cm) 體重(kg) BMI 病程(年)NPVD 組 261 52.66 ±15.38 147/114 132.95 ±19.50 83.71 ±10.56 1.65 ±0.07 68.41 ±12.38 26.07 ±15.27 5.20 ±5.78 PVD 組 171 63.39 ±11.30 76/95 138.66 ±20.72 83.26 ±10.44 1.65 ±0.08 68.02 ±12.86 24.71 ±3.13 7.39 ±6.21 P 值 0.000 0.056 0.004 0.811 0.784 0.786 0.321 0.000血尿酸 胱抑素NPVD 組 261 10.58 ±4.18 2.35 ±1.82 5.22 ±1.35 1.43 ±0.47 2.80 ±1.00 9.13 ±2.53 301.54 ±91.05 0.97 ±0.34組別 例數(shù) 空腹血糖 甘油三酯 總膽固醇 HDL LDL HBA1C PVD 組 171 9.97 ±3.48 2.14 ±1.66 5.20 ±1.17 1.45 ±0.49 2.91 ±0.99 8.80 ±2.26 321.32 ±87.03 1.08 ±0.40 P 值 0.122 0.231 0.862 0.674 0.284 0.209 0.092 0.006

2.2 Speraman相關(guān)分析 影響胱抑素C的相關(guān)因素:患者 的年齡、糖尿病病程、收縮壓、血肌酐、血尿酸，PVD組均顯著高于無PVD組(P＜0.05)，見表2。

表2 影響胱抑素C的相關(guān)因素分析

3 討論

胱抑素C(Cystatin C)是一種內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，表達于所有的有核細胞，參與細胞內(nèi)外蛋白水解的調(diào)控，保護細胞免受不適當?shù)膬?nèi)源性或外源性蛋白酶水解。既往研究已明確Cys C是評價腎功能損傷的一項敏感指標，它可能預(yù)測早期糖尿病腎病，是比肌酐更為敏感的評價腎臟功能損害的指標。近期研究提示，胱抑素C與組織蛋白酶等相互作用，與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，與冠狀動脈、外周動脈病變有良好的相關(guān)性;可以預(yù)測糖尿病心血管并發(fā)癥的風險[1]，這種相關(guān)性反映了Cys C非腎性方面生物學(xué)功能，了解血清胱抑素C的作用，除能準確更早判斷腎功能外，也可在腎功能正常情況下，應(yīng)用血清胱抑素C判斷某些疾病的病情及預(yù)后。PRME研究發(fā)現(xiàn)血清胱抑素C水平與第1次缺血性心血管事件的發(fā)生率明顯相關(guān)，經(jīng)校正傳統(tǒng)的冠心病危險因素(年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、BMI等)后仍存在相關(guān)性[2]。Koenig等[3]進一步研究發(fā)現(xiàn)胱抑素C濃度增加(1.24 mg/L)是重要的第2次心血管意外事件的預(yù)測因素，而肌酐和肌酐清除率都沒有此種聯(lián)系。Bengtsson等[4]研究發(fā)現(xiàn)Cys C與動脈粥樣硬化斑塊的消退及其穩(wěn)定性有關(guān)，提示Cys C參與動脈粥樣硬化形成。而在2型糖尿病患者中，目前人們更關(guān)心的是胱抑素C作為一種蛋白酶抑制劑在糖尿病或心血管疾病中所起的預(yù)測作用，在糖尿病死亡的患者中有75%死因是動脈疾病，所以盡早發(fā)現(xiàn)動脈硬化性疾病非常重要。那么在糖尿病患者中下肢動脈硬化與血清Cys C的關(guān)系如何呢?本研究檢測2型糖尿病患者胱抑素C水平，結(jié)果顯示，糖尿病并下肢血管病變組中患者胱抑素C水平高于糖尿病無下肢血管病變組(P＜0.05)，說明糖尿病下肢血管病變的發(fā)生、發(fā)展可能與胱抑素C有關(guān)。胱抑素C參與動脈硬化的具體機制目前尚不是十分清楚，可能通過參與炎癥過程而發(fā)揮作用，其中與以下因素可能有關(guān):(1)胱抑素C及其降解產(chǎn)物能激活中性粒細胞，起炎癥介質(zhì)的作用，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[5]。(2)胱抑素C可以有效降低細胞活性氧(ROS)生成量，在一定程度上減弱ROS介導(dǎo)的凋亡作用[5]。(3)胱抑素C是迄今為止發(fā)現(xiàn)的對組織蛋白酶B作用最強的抑制物。特異性的組織蛋白酶降解細胞外基質(zhì)是血管病重構(gòu)的必要條件，蛋白酶在動脈壁的彈力層破裂早期起作用，動脈壁組織蛋白酶和胱抑素C的平衡對維持動脈壁的正常結(jié)構(gòu)起著重要作用[6]。(4)胱抑素C在動脈硬化早期還可以抑制氧化型低密度脂蛋白(OX·LDL)誘導(dǎo)的人血管平滑肌細胞(VSMC)凋亡，降低VSMC的凋亡率，并可保持斑塊穩(wěn)定性[7]。但國內(nèi)外也有少量報道胱抑素C對頸動脈病變無明顯預(yù)測作用，如顧紅霞等[8]對224名健康無癥狀性頸動脈斑塊患者為期5年的隨訪觀察。校正各種因素后未發(fā)現(xiàn)胱抑素C水平與頸動脈斑塊有密切關(guān)系。Bui等[9]分析了6557名45～84歲不同種族的無臨床心血管疾病的受試者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胱抑素C濃度與頸總動脈和頸內(nèi)動脈的IMT呈正相關(guān)，但經(jīng)年齡、性別、種族校正后，提出胱抑素C濃度與頸動脈粥樣硬化程度無明顯相關(guān)性。研究結(jié)果存在爭議，分析主要原因可能與研究對象不同有密切關(guān)系。本研究資料顯示，PVD與胱抑素C、糖尿病病程、年齡、收縮壓呈正相關(guān)，但病程、年齡為不可控制因素，Cys C是糖尿病大血管病變的一個重要的獨立危險因素，本研究發(fā)現(xiàn)Cys C與性別無相關(guān)性，與既往研究相同，而與年齡有相關(guān)性，與既往研究不一致[10]，可能與樣本量較小，且為回顧性研究有關(guān)。

總之，Cys C可能參與糖尿病PVD的發(fā)生、發(fā)展，檢測2型糖尿病患者血清Cys C水平對判斷有無糖尿病PVD以及其嚴重程度，可能具有一定價值。

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