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    刷狀聚乙二醇兩親性共聚物的合成及其對載藥的影響研究進(jìn)展

    2013-10-13 07:57:28敬小波申有青
    化工進(jìn)展 2013年12期
    關(guān)鍵詞:兩親性主鏈側(cè)鏈

    敬小波,申有青

    (浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)系,浙江 杭州 310027)

    基于刷狀聚乙二醇(PEG)的兩親性共聚物能形成納米顆粒用于改善藥物的水溶性,并能利用通過實(shí)體瘤的高通透性和滯留效應(yīng)(EPR)實(shí)現(xiàn)被動靶向腫瘤以提高藥物的藥效,降低毒副作用,因而受到了廣泛的關(guān)注和研究[1-4]。PEG是一種線性聚醚,呈電中性,水溶性及生物相容性良好。此外,PEG還具有低的界面自由能和“non-fouling”特性,因而能抑制蛋白吸附,是藥物輸送領(lǐng)域最常用的親水聚合物[5-6]。刷狀PEG兩親性共聚物是以PEG鏈為側(cè)鏈且含有疏水鏈段的共聚物,與相同組成的直鏈PEG共聚物相比,刷狀PEG空間結(jié)構(gòu)小而緊湊,其載藥納米系統(tǒng)具有獨(dú)特的體內(nèi)外性能[7-8]。此外,刷狀結(jié)構(gòu)還提供了多樣化的立體結(jié)構(gòu)和組成,并可獲得其它功能,如pH響應(yīng)功能[9]和溫度響應(yīng)功能[10]。

    本文主要介紹刷狀 PEG兩親性共聚物的合成及刷狀 PEG結(jié)構(gòu)對共聚物納米顆粒載藥性能的影響,并側(cè)重于刷狀PEG與生物可降解的聚酯等形成的兩親性共聚物。

    1 刷狀PEG兩親性共聚物的合成

    如圖1所示,根據(jù)PEG的接枝點(diǎn)、主鏈和側(cè)鏈的產(chǎn)生方式,合成刷狀PEG兩親性共聚物的方法主要分為大分子單體法(grafting through)和主鏈-側(cè)鏈偶聯(lián)法(grafting onto)[11-12]。這兩種策略均能應(yīng)用到多種合成技術(shù)(如離子聚合、自由基聚合、開環(huán)聚合及各種耦合反應(yīng)),在控制刷狀PEG共聚物的結(jié)構(gòu)參數(shù)(如化學(xué)組成、PEG密度、主鏈及PEG側(cè)鏈長度等)方面各有優(yōu)缺點(diǎn)[13]。

    1.1 大分子單體法

    大分子單體法是首先合成帶可聚合基團(tuán)的大分子單體,再聚合得到聚合物主鏈。該方法的優(yōu)點(diǎn)在于側(cè)鏈的分子量和分布在聚合前就得到了控制。該方法可以實(shí)現(xiàn)100%的接枝率,但是由于位阻作用,聚合物的主鏈聚合度(即側(cè)鏈重復(fù)單元數(shù))大多不高[7]。用于制備刷狀PEG共聚物的大分子單體有的可以直接購買到(如PEGMA),而大多數(shù)含特定端基或 PEG鏈長的大分子單體需要在實(shí)驗(yàn)室合成。圖2為常見的PEG單體[8],陰(陽)離子聚合、傳統(tǒng)或可控自由基聚合及開環(huán)聚合等聚合方法均可以制備刷狀PEG共聚物。

    圖1 刷狀PEG兩親性共聚物的合成方法

    圖2 常見的PEG大分子單體

    1.1.1 自由基聚合(FRP)

    FRP是引發(fā) PEG大分子單體聚合得到刷狀PEG共聚物的常用方法,反應(yīng)溫度通常在 40~80 ℃,常用的引發(fā)劑有偶氮類(AIBN和VA- 044)和過氧類(如Na2S2O8和BPO)[8]。該方法的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)條件溫和,且適用的單體和溶劑范圍很廣。應(yīng)用自由基聚合法可引發(fā)多種單體聚合得到各種無規(guī)共聚物。如圖3所示,作者課題組報道了疏水鏈為聚己內(nèi)酯(PCL)、親水鏈為PEG的刷狀共聚物。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)所得的兩親性刷狀共聚物的CMC比相同組成的直鏈PEG-b-PCL小近10倍,形成的膠束在稀釋條件下有更高的穩(wěn)定性[14]。

    1.1.2 原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(ATRP)

    ATRP是以低價過渡態(tài)金屬絡(luò)合物催化可逆的鹵原子轉(zhuǎn)移的可控活性自由基聚合,常用配體為聯(lián)吡啶(bpy)、五甲基二乙烯三胺(PMADETA)等。與傳統(tǒng)離子活性聚合不同,ATRP法適用的單體范圍廣、催化劑等原料便宜易得、反應(yīng)不受水等因素影響且條件溫和,非常適合生物應(yīng)用的聚合物的合成[15]。應(yīng)用小分子或大分子鹵化物為引發(fā)劑,可合成各種刷狀共聚物結(jié)構(gòu)。如圖4(a)所示,本文作者用末端帶溴的聚己內(nèi)酯引發(fā)PEGMA聚合,得到近單分散性的刷狀共聚物 PCL-pPEGMA。此外,還可以使用多種單體共聚得到多功能性的刷狀共聚物[9,16]。

    圖3 大分子單體法通過FRP合成刷狀PEG共聚物

    1.1.3 可逆加成斷裂鏈轉(zhuǎn)移聚合(RAFT)

    RAFT是可控活性自由基聚合的一種,能方便地制備多樣化的規(guī)整共聚物[17-18]。RAFT聚合是通過鏈轉(zhuǎn)移過程進(jìn)行的,所以需要添加鏈轉(zhuǎn)移劑(CTA)。RAFT聚合能夠制備主鏈聚合度高、分散性好的刷狀PEG共聚物。如圖4(b)所示,Davis等[6]應(yīng)用RAFT法合成分子量高且分布很窄的刷狀PEG共聚物,通過酰胺鍵與蛋白(溶解酵素)相連,比較了不同結(jié)構(gòu)共聚物對蛋白的保護(hù)作用。

    1.1.4 開環(huán)聚合(ROP)

    ROP是指環(huán)狀單體在引發(fā)劑作用下逐步開環(huán)轉(zhuǎn)變?yōu)榫€性聚合物的反應(yīng),一般情況下反應(yīng)條件溫和。通過ROP得到刷狀PEG共聚物,通常先將PEG連接在環(huán)狀化合物上形成大分子單體,而這些環(huán)狀化合物多為極性較大的雜環(huán)。但由于大分子側(cè)鏈的空間位阻,使得其側(cè)鏈重復(fù)單元數(shù)不高。如圖5(a)所示,Wang等[19]先應(yīng)用Al(OiPr)3引發(fā)己內(nèi)酯(CL)聚合得到聚己內(nèi)酯(PCL),再引發(fā)連接磷酸酯環(huán)的PEG單體聚合,得到PCL-b-PPEG刷狀聚合物,但其聚合度很低(DP,約4~6),而單體利用率也很低(約12%~15%)。

    圖4 大分子單體法通過ATRP和RAFT合成刷狀PEG共聚物

    圖5 大分子單體法通過ROP和ROMP合成刷狀PEG共聚物

    大分子單體法制備刷狀 PEG共聚物的聚合方法還很多,如(活性)陰離子聚合、基團(tuán)轉(zhuǎn)移聚合(GTP)[20]、自由游離基聚合(FRP)[8]、氮氧自由基調(diào)控聚合(NMP)[21]等。

    1.1.5 開環(huán)異位聚合(ROMP)

    ROMP是指由釕等金屬絡(luò)合物催化環(huán)烯烴聚合的方法,可得到結(jié)構(gòu)規(guī)整、組成可控及近單分散性的聚合物[22]。該方法有兩大優(yōu)勢:一是側(cè)鏈上大環(huán)狀單體產(chǎn)生的空間為鏈增長反應(yīng)提供了便利;二是大環(huán)的張力為聚合提供了熱力學(xué)動力[13]。它與點(diǎn)擊化學(xué)等方法結(jié)合,可以制備多種刷狀PEG共聚物,且具有良好的生物相容性。如圖5(b)所示,F(xiàn)ontaine等[23]先應(yīng)用端炔基與疊氮的點(diǎn)擊反應(yīng)得到氧雜降冰片烯(ONB)偶聯(lián)的PEG大分子單體,然后應(yīng)用ROMP法得到聚合度較高、分子量分布窄的PONB-g-PEG刷狀共聚物。

    1.2 主鏈-側(cè)鏈偶聯(lián)法

    偶聯(lián)法,即通過化學(xué)反應(yīng)將PEG大分子直接連接到另一聚合物主鏈上。與大分子單體法不同,該方法首先分別合成聚合物主鏈和PEG側(cè)鏈,并分別帶有相對應(yīng)的反應(yīng)基團(tuán)。在一定條件下,主鏈的一系列官能團(tuán)和 PEG側(cè)鏈發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng),得到刷狀PEG共聚物。該方法中,共聚物的接枝率易受側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的影響,而短鏈PEG位阻相對較小,接枝率通常較高。

    合成偶聯(lián)法所需聚合物主鏈的方法很多,和大分子單體聚合類似,帶活性基團(tuán)的聚合物主鏈也可以通過小分子的離子聚合、自由基聚合等聚合制備[24-25]。以聚酯為主鏈的PEG刷兩親共聚物主要是首先通過相應(yīng)單體的聚合得到側(cè)鏈含活性基團(tuán)的聚合物主鏈,再通過耦合反應(yīng)接枝PEG側(cè)鏈。這些疏水的聚合物主鏈主要有聚己內(nèi)酯、聚乳酸、聚碳酸酯及聚磷酸酯等[26-28]。如圖6(a)所示,Emrick等[29]合成了α-炔丙基-δ-戊內(nèi)酯,利用 ROP得到側(cè)鏈含炔丙基的聚戊內(nèi)酯,再通過端炔基-疊氮點(diǎn)擊反應(yīng)引入PEG側(cè)鏈;如圖6(b)所示,Rieger等[30]合成了γ-丙烯酰氧基-ε-己內(nèi)酯,通過類似步驟得到聚酯后,經(jīng)巰基-烯點(diǎn)擊反應(yīng)與PEG-SH偶聯(lián),這兩種方法都得到了接枝率及主鏈聚合度高的刷狀PEG共聚物。

    圖6 側(cè)鏈含炔基和雙鍵的聚酯通過偶聯(lián)法得到刷狀PEG共聚物

    圖7 (PCL-PAEP)-g-PEG共聚物的合成途徑

    圖8 常用偶聯(lián)方法

    磷酸酯(polyphosphoester)有良好的細(xì)胞親和性和生物相容性,是一類近年來發(fā)展很快的生物可降解材料[31]。如圖7所示,首先合成了含丙烯基的環(huán)狀磷酸酯單體(AEP),然后在辛酸亞錫催化下采用PCL—OH引發(fā)開環(huán)聚合,得到側(cè)鏈含有烯丙基的兩嵌段共聚物。最后采用末端含巰基的PEG與雙鍵進(jìn)行巰基-烯點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng),得到刷狀共聚物PCL-b-(PAEP-g-PEG),經(jīng)核磁表征雙鍵峰完全消失,接枝率達(dá)到 100%。該聚合物結(jié)構(gòu)可控,分子量分布較窄,且具有良好的生物相容性和緩釋能力。

    主鏈和側(cè)鏈的偶聯(lián)除了通過上述介紹的點(diǎn)擊反應(yīng)(圖 8)實(shí)現(xiàn)之外,還可以通過酯化或酰胺化反應(yīng)等實(shí)現(xiàn),但反應(yīng)條件更為苛刻,且接枝率難以達(dá)到100%[32]。

    2 刷狀 PEG結(jié)構(gòu)對納米顆粒載藥性能的影響

    兩親性共聚物在選擇性溶劑中的濃度大于臨界聚集濃度(CAC)時,決定于其結(jié)構(gòu)和親水段所占比例,能自組裝形成球型、棒型以及囊泡等聚集體[33-35]。這些納米結(jié)構(gòu)主要通過物理包埋和化學(xué)鍵合兩種方法載藥:化學(xué)鍵合法制備過程較復(fù)雜,只適用于含活潑基團(tuán)的藥物,且可能導(dǎo)致藥物的變性;而物理包埋法操作簡單,不會改變藥物性質(zhì)和化學(xué)結(jié)構(gòu),不需要聚合物載體及藥物帶活性基團(tuán),是目前制備載藥納米系統(tǒng)最常用的方法。刷狀PEG兩親性共聚物有多樣化的立體結(jié)構(gòu)和組成,可以得到各種含獨(dú)特性能的載藥納米體系。

    聚合物膠束等載藥體系能通過 EPR效應(yīng)從腫瘤組織超通透的毛細(xì)血管中滲透進(jìn)入腫瘤并富集,這就需要它們在體內(nèi)有長的循環(huán)時間,從而得到更高的藥物利用率和療效[36]。表面疏水性較強(qiáng)或者帶電荷的納米顆粒在體內(nèi)循環(huán)時會與血液中的蛋白發(fā)生非特異性結(jié)合,從而被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)的巨噬細(xì)胞識別并吞噬、清除[2,37]。納米顆粒的PEG外殼可以在表面形成致密水合層,通過排斥作用減少蛋白對載藥顆粒表面的粘附,顯著減少巨噬細(xì)胞的識別和攝取,使其在血液循環(huán)中“隱身”,從而延長體內(nèi)循環(huán)時間,這被稱為 PEG的“nonfouling”特性[38-39]。PEG外殼的鏈段長度和密度都會影響水合層的形成及其對蛋白的排斥作用[40]。如圖9所示,以載藥膠束為例,在總的 PEG鏈長相同時,刷狀PEG共聚物形成的納米顆??臻g結(jié)構(gòu)小而緊湊,表面 PEG密度相對更大,從而能更有效減少蛋白吸附、降低血液清除速率[8,40-41]。如 Hildgen等[42-43]分別合成連接聚乳酸的直鏈 PEG共聚物和刷狀PEG共聚物,通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)刷狀 PEG共聚物能更有效地抑制蛋白的吸附及巨噬細(xì)胞的吞噬,延長體內(nèi)循環(huán)時間。

    載藥納米顆粒通過 EPR效應(yīng)在腫瘤組織中富集,并通過細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入癌細(xì)胞,進(jìn)而釋放藥物產(chǎn)生療效。所以,癌細(xì)胞對載藥納米顆粒的攝取速度對于提高藥效和藥物利用率也非常重要,但是通常難以同時得到慢的血液清除速率和快的癌細(xì)胞攝取速率[44]。對于含 PEG親水外殼的載藥納米顆粒,癌細(xì)胞的攝取速度主要取決于載藥顆粒的尺寸、形態(tài)及表面結(jié)構(gòu)[45]。與直鏈PEG共聚物相比,刷狀PEG共聚物納米顆粒的結(jié)構(gòu)更復(fù)雜多變,在一些情況下能提高癌細(xì)胞的攝取速度[46]。如 Zhao等[47]合成連接聚己內(nèi)酯的刷狀PEG共聚物,在水中自組裝形成載阿霉素的蠕蟲狀納米顆粒,其細(xì)胞攝取速率比同組成的直鏈共聚物膠束有很大提高,但是文章中并沒有血漿清除速率比較。

    圖9 直鏈和刷狀PEG兩親性共聚物形成載藥膠束對比

    3 結(jié) 語

    刷狀 PEG兩親性共聚物在生物醫(yī)藥等領(lǐng)域有著良好的應(yīng)用前景,受到國內(nèi)外研究者的廣泛關(guān)注。大分子單體法和主鏈-側(cè)鏈偶聯(lián)法是得到刷狀 PEG共聚物的主要途徑,主要通過可控活性聚合、開環(huán)聚合及點(diǎn)擊化學(xué)等合成方法實(shí)現(xiàn)。結(jié)構(gòu)規(guī)整的刷狀PEG兩親性共聚物具有獨(dú)特的體內(nèi)外性能,能降低血漿清除速率,從而提高藥物利用率和藥效,但更多的合成方法及體內(nèi)外性能還需進(jìn)一步探索和研究。

    [1]Deng C,Jiang Y J,Cheng R,et al. Biodegradable polymeric micelles for targeted and controlled anticancer drug delivery:Promises,progress and prospects[J]. Nano Today,2012,7(5):467-480.

    [2]Nicolas J,Mura S,Brambilla D,et al. Design,functionalization strategies and biomedical applications of targeted biodegradable/biocompatible polymer-based nanocarriers for drug delivery[J]. Chemical Society Reviews,2013,42(3):1147-1235.

    [3]Mikhail A S,Allen C. Block copolymer micelles for delivery of cancer therapy:Transport at the whole body,tissue and cellular levels[J]. Journal of Controlled Release,2009,138(3):214-223.

    [4]Ding H,Wang X J,Zhang S,et al. Applications of polymeric micelles with tumor targeted in chemotherapy[J]. Journal of Nanoparticle Research,2012,14(11):1254.

    [5]Kwon G S,Kataoka K. Block copolymer micelles as long-circulating drug vehicles[J]. Advanced Drug Delivery Reviews,2012,64:237-245.

    [6]Liu Y K,Li M,Wang D X,et al. PolyPEGylation of protein using semitelechelic and mid-functional poly(PEGMA)s synthesized by RAFT polymerization[J]. Australian Journal of Chemistry,2011,64(12):1602-1610.

    [7]Lee H I,Pietrasik J,Sheiko S S,et al. Stimuli-responsive molecular brushes[J]. Progress in Polymer Science,2010,35(1-2):24-44.

    [8]Neugebauer D. Graft copolymers with poly(ethylene oxide)segments[J]. Polymer International,2007,56(12):1469-1498.

    [9]Shen Y Q,Zhan Y H,Tang J B,et al. Multifunctioning pH-responsive nanoparticles from hierarchical self-assembly of polymer brush for cancer drug delivery[J]. AIChE Journal,2008,54(11):2979-2989.

    [10]Lutz J F,Hoth A. Preparation of ideal PEG analogues with a tunable thermosensitivity by controlled radical copolymerization of 2-(2-methoxyethoxy)ethyl methacrylate and oligo(ethylene glycol)methacrylate[J]. Macromolecules,2006,39(2):893-896.

    [11]Chen YM. Shaped hairy polymer nanoobjects[J]. Macromolecules,2012,45(6):2619-2631.

    [12]Azzaroni O. Polymer brushes here,there,and everywhere:Recent advances in their practical applications and emerging opportunities in multiple research fields[J]. Journal of Polymer Science Part A:Polymer Chemistry,2012,50(16):3225-3258.

    [13]Sheiko S S,Sumerlin B S,Matyjaszewski K. Cylindrical molecular brushes:Synthesis,characterization,and properties[J]. Progress in Polymer Science,2008,33(7):759-785.

    [14]Xu P S,Tang H D,Li S Y,et al. Enhanced stability of core-surface cross-linked micelles fabricated from amphiphilic brush copolymers[J]. Biomacromolecules,2004,5(5):1736-1744.

    [15]Siegwart D J,Oh J K,Matyjaszewski K. ATRP in the design of functional materials for biomedical applications[J]. Progress in Polymer Science,2012,37(1):18-37.

    [16]Barbey R,Lavanant L,Paripovic D,et al. Polymer brushes via surface-initiated controlled radical polymerization:Synthesis,characterization,properties,and applications[J]. Chemical Reviews,2009,109(11):5437-5527.

    [17]Moad G. The emergence of RAFT polymerization[J]. Australian Journal of Chemistry,2006,59(10):661-662.

    [18]Boyer C,Bulmus V,Davis T P,et al. Bioapplications of RAFT polymerization[J]. Chemical Reviews,2009,109(11):5402-5436.

    [19]Du J Z,Chen D P,Wang Y C,et al. Synthesis and micellization of amphiphilic brush-coil block copolymer based on poly(epsilon-caprolactone) and PEGylated polyphosphoester[J].Biomacromolecules,2006,7(6):1898-1903.

    [20]Hadjiyannakou S C,Vamvakaki M,Patrickios C S. Synthesis,characterization and evaluation of amphiphilic diblock copolymer emulsifiers based on methoxy hexa(ethylene glycol) methacrylate and benzyl methacrylate[J]. Polymer,2004,45(11):3681-3692.

    [21]Andruzzi L,Senaratne W,Hexemer A,et al. Oligo(ethylene glycol) containing polymer brushes as bioselective surfaces[J].Langmuir,2005,21(6):2495-2504.

    [22]Johnson J A,Lu Y Y,Burts A O,et al. Drug-loaded,bivalent-bottle-brush polymers by graft-through ROMP[J].Macromolecules,2010,43(24):10326-10335.

    [23]Le D,Montembault V,Soutif J C,et al. Synthesis of well-defined omega-Oxanorbornenyl Poly(ethylene oxide) macromonomers via click chemistry and their ring-opening metathesis polymerization[J].Macromolecules,2010,43(13):5611-5617.

    [24]Zhang K,Lackey M A,Wu Y,et al. Universal cyclic polymer templates[J]. Journal of the American Chemical Society,2011,133(18):6906-6909.

    [25]Gao H F,Matyjaszewski K. Synthesis of molecular brushes by“grafting onto” method:Combination of ATRP and click reactions[J].Journal of the American Chemical Society,2007,129(20):6633-6639.

    [26]Bakkour Y,Lackey M A,Wu Y,et al. Brush-like amphiphilic copolymers based on polylactide and poly(ethylene glycol):Synthesis,self-assembly and evaluation as drug carrier[J].Polymer,2013,54(7):1746-1754.

    [27]Zhao X.Y,Poon Z,Engler A C,et al. Enhanced stability of polymeric micelles based on postfunctionalized poly(ethylene glycol)-b-poly(gamma-propargyl L-glutamate):The substituent effect[J]. Biomacromolecules,2012,13(5):315-1322.

    [28]Zhang K,Wang Y,Zhu W P,et al. Synthesis,characterization,and micellization of PCL-g-PEG copolymers by combination of ROP and "Click" chemistry via “Graft onto” method[J]. Journal of Polymer Science Part A:Polymer Chemistry,2012,50(10):2045-2052.

    [29]Parrish B,Breitenkamp R B,Emrick T. PEG- and peptide-grafted aliphatic polyesters by click chemistry[J]. Journal of the American Chemical Society,2005,127(20):7404-7410.

    [30]Rieger J,Van Butsele K,Lecomte P,et al. Versatile functionalization and grafting of poly(epsilon-caprolactone) by Michael-type addition[J]. Chemical Communications,2005(2):274-276.

    [31]Wang Y C,Yuan Y Y,Du J Z,et al. Recent progress in polyphosphoesters:From controlled synthesis to biomedical applications[J]. Macromolecular Bioscience,2009,9(12):1154-1164.

    [32]Huang S W,Zhuo R X. Recent advances in polyphosphoester and polyphosphoramidate-based biomaterials[J]. Phosphorus Sulfur and Silicon and the Related Elements,2008,183(2-3):340-348.

    [33]Moffitt M,Khougaz K,Eisenberg A. Micellization of ionic block copolymers[J]. Accounts of Chemical Research,1996,29(2):95-102.

    [34]Rapoport N. Physical stimuli-responsive polymeric micelles for anti-cancer drug delivery[J]. Progress in Polymer Science,2007,32(8-9):962-990.

    [35]Blanazs A,Armes S P,Ryan A J. Self-assembled block copolymer aggregates:From micelles to vesicles and their biological applications[J]. Macromolecular Rapid Communications,2009,30(4-5):267-277.

    [36]Sun Q H,Radosz M,Shen Y Q. Challenges in design of translational nanocarriers[J]. Journal of Controlled Release,2012,164(2):156-169.

    [37]Owens D E,Peppas N A. Opsonization,biodistribution,and pharmacokinetics of polymeric nanoparticles[J]. International Journal of Pharmaceutics,2006,307(1):93-102.

    [38]Photos P J,Bacakova L,Discher B,et al. Polymer vesicles in vivo:correlations with PEG molecular weight[J]. Journal of Controlled Release,2003,90(3):323-334.

    [39]Gabizon A A. Stealth liposomes and tumor targeting:One step further in the quest for the magic bullet[J]. Clinical Cancer Research,2001,7(2):223-225.

    [40]Norde W. Surface modifications to influence adhesion of biological cells and adsorption of globular proteins[J]. Surface Chemistry in Biomedical and Environmental Science,2006,228:159-176.

    [41]Qiu L Y,Bae Y H. Polymer architecture and drug delivery[J].Pharmaceutical Research,2006,23(1):1-30.

    [42]Sant S,Poulin S,Hildgen P. Effect of polymer architecture on surface properties,plasma protein adsorption,and cellular interactions of pegylated nanoparticles[J]. Journal of Biomedical Materials Research Part A,2008,87A(4):885-895.

    [43]Essa S,Rabanel J M,Hildgen P. Characterization of rhodamine loaded PEG-g-PLA nanoparticles (NPs):Effect of poly(ethylene glycol) grafting density[J]. International Journal of Pharmaceutics,2011,411(1-2):178-187.

    [44]Cuong N V,Hsieh M F,Chen Y T,et al. Synthesis and characterization of PEG-PCL-PEG triblock copolymers as carriers of doxorubicin for the treatment of breast cancer[J]. Journal of Applied Polymer Science,2010,117(6):3694-3703.

    [45]Hu Y,Xie J W,Tong Y W,et al. Effect of PEG conformation and particle size on the cellular uptake efficiency of nanoparticles with the HepG2 cells[J]. Journal of Controlled Release,2007,118(1):7-17.

    [46]Wu Q G,Du F,Luo Y,et al. Poly(ethylene glycol)shell-sheddable nanomicelle prodrug of camptothecin with enhanced cellular uptake[J]. Colloids and Surfaces B-Biointerfaces,2013,105:294-302.

    [47]Zhao P,Liu L X,F(xiàn)eng X Q,et al. Molecular nanoworm with PCL core and PEO shell as a non-spherical carrier for drug delivery[J].Macromolecular Rapid Communications,2012,33(16):1351-1355.

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