1例血液透析合并巨細(xì)胞病毒肺炎患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

張 鑫，周 亮，王明媚，衛(wèi)晉菲，王心慧，劉皈陽(yáng)（解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科，北京 100048）

腎病綜合征是一種常見(jiàn)的慢性腎臟病，需要長(zhǎng)期使用激素以及免疫抑制劑治療[1]，導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)免疫力低下，甚至出現(xiàn)肺部的機(jī)會(huì)感染，如巨細(xì)胞病毒（CMV）肺炎、肺孢子菌（PCP）肺炎等。腎功能不全需長(zhǎng)期使用免疫抑制劑的患者，由于體液免疫和細(xì)胞免疫功能均受到損害，感染的危險(xiǎn)性遠(yuǎn)高于普通人群[2]。免疫功能低下宿主并發(fā)巨細(xì)胞病毒肺炎患者的病情進(jìn)展迅猛，往往在短期內(nèi)發(fā)展為急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征及多器官功能衰竭[3-4]，除藥物治療外，需要呼吸機(jī)及血液透析支持。血液透析合并肺部感染患者的藥物選擇、給藥劑量、給藥方式等與腎功能正常的患者有差異，本文主要介紹臨床藥師對(duì)1例血液透析合并巨細(xì)胞病毒肺炎患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)踐，并對(duì)其藥物治療過(guò)程中的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行分析總結(jié)，以期為開(kāi)展此類(lèi)患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。

1 病例概況

患者，男性，65歲，2011年8月因顏面及雙下肢浮腫，伴有腹脹及食欲下降，無(wú)肉眼血尿，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查尿蛋白3+，血清白蛋白19.6 g·L-1，未行特殊治療。后于2011年8月20日就診于我院腎內(nèi)科，查血清白蛋白15.5 g·L-1，總膽固醇11.5 mmol·L-1，甘油三酯2.07 mmol·L-1，24 h尿蛋白定量14.24 g，Ccr 58.7 mL·min-1；B超示：左腎11.1 cm×6.4 cm，右腎9.7 cm×6.0 cm，診斷為腎病綜合征，于8月23日行腎穿刺檢查，病理示：膜性腎?、蚱诎榧毙孕」荛g質(zhì)病變，予以甲潑尼龍40 mg qd、嗎替麥考酚酯 0.75 g bid治療。10月7日復(fù)查血清白蛋白20.8 g·L-1，24 h尿蛋白定量10.32 g，將嗎替麥考酚酯改為環(huán)孢素75 mg bid治療，甲潑尼龍減量至32 mg qd；2011年11月，患者因肺部感染再次就診于我院腎內(nèi)科，伴浮腫、腹脹，行腎圖示GFR 47.11 mL·min-1，ALB 20.3 g·L-1，給予抗感染、補(bǔ)蛋白、利尿等對(duì)癥治療，將環(huán)孢素調(diào)整為50 mg bid，甲強(qiáng)龍減量至24 mg qd出院。出院后患者胸悶、腹脹、浮腫癥狀加重，2011年12月就診于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院，應(yīng)用血漿、白蛋白等藥物擴(kuò)容利尿?qū)ΠY治療，并于右側(cè)鎖骨下靜脈置管行血液透析4次，癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，后因?qū)Ч軆?nèi)血栓形成拔除導(dǎo)管，并于2012年2月11日自行停用環(huán)孢素。2012年3月29日患者于外院行右側(cè)股靜脈置管，間斷行血液透析治療3次，仍感胸悶、腹脹，4月18日因“尿檢異常8月余，胸悶、氣短4月”入我院腎內(nèi)科。

入院查體：T 37.0 ℃，P 90次·min-1，R 20次·min-1。貧血貌，顏面及雙眼瞼無(wú)浮腫。雙肺呼吸音粗，可聞及散在濕啰音，腹膨隆，無(wú)壓痛，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性。雙下肢凹陷性浮腫。

輔助檢查：血常規(guī)：WBC 18.89×109·L-1，N 96.0%，L 1.7%，Hb 68 g·L-1，PLT 106×109·L-1。血生化：BUN 21.0 mmol·L-1，Cr 443.2 μmol·L-1，K+3.49 mmol·L-1，Na+133 mmol·L-1，Cl-105 mmol·L-1，Ca2+1.96 mmol·L-1，CO2CP 21.6 mmol·L-1，ALB 13.7 g·L-1，CRP 19 mg·L-1，BNP 5814 pg·mL-1。計(jì)算GFR = 11.3 mL·min-1。

入院診斷：（1）慢性腎功能不全（腎衰竭期）腎性貧血電解質(zhì)紊亂代謝性酸中毒；（2）慢性腎臟病（CKD）5期；（3）膜性腎病（Ⅱ期）；（4）慢性小管間質(zhì)病變；（5）腎病綜合征；（6）高血壓3級(jí)（極高危）；（7）肺部感染；（8）冠心??；（9）心功能不全 心功能Ⅲ級(jí)；（10）外周動(dòng)脈粥樣硬化；（11）慢性淺表性胃炎；（12）醫(yī)源性糖尿病；（13）右側(cè)股靜脈臨時(shí)導(dǎo)管置入術(shù)后導(dǎo)管感染？

2 主要治療經(jīng)過(guò)

患者胸悶、憋喘伴全身浮腫，檢查示嚴(yán)重低蛋白血癥（ALB 13.7 g·L-1），給予補(bǔ)蛋白、利尿等對(duì)癥處理后無(wú)改善，于4月21日行右側(cè)頸內(nèi)靜脈置管行血液透析治療，透析后胸悶、憋喘癥狀明顯好轉(zhuǎn)?；颊呷朐簳r(shí)咳嗽、咳痰，發(fā)熱，血常規(guī)高，胸片示雙肺感染，考慮肺部感染，股靜脈置管感染不能除外，入院后立即拔除股靜脈導(dǎo)管，留取導(dǎo)管內(nèi)血、導(dǎo)管尖端以及痰培養(yǎng)，給予萬(wàn)古霉素及頭孢哌酮/舒巴坦抗感染治療。4月24日患者氧飽和度降低，給予面罩吸氧后氧飽和度維持在80% ～ 90%，血?dú)夥治觯簆H 7.423，PO255.1 mm Hg，PCO240.3 mm Hg，SO290.0%，K+2.29 mmol·L-1。復(fù)查胸片示雙肺磨玻璃陰影，雙肺感染較前加重。轉(zhuǎn)呼吸科監(jiān)護(hù)室繼續(xù)治療。

痰培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)：甲型鏈球菌，惡臭假單胞菌（敏感），克柔假絲酵母菌，血培養(yǎng)結(jié)果未報(bào)時(shí)，經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療予聯(lián)磺甲氧芐啶+卡泊芬凈+美羅培南+替考拉寧，氣管插管接呼吸機(jī)輔助呼吸。4月26日，外送查CMVpp65陽(yáng)性（10+），予更昔洛韋聯(lián)合丙種球蛋白治療，并行支氣管鏡及肺泡灌洗，灌洗液送檢查PCP陰性，遂停用聯(lián)磺甲氧芐啶。5月1日患者出現(xiàn)腹瀉，5月3日腹瀉癥狀無(wú)緩解且顏色加重，便潛血弱陽(yáng)性，遂將美羅培南（0.5 g，iv）的給藥頻次從q 6 h調(diào)整為q 8 h。藥物調(diào)整后，患者消化道出血好轉(zhuǎn)，但大便次數(shù)仍較多，5月6日停用替考拉寧。5月8日復(fù)查胸片提示肺部感染較前好轉(zhuǎn)，停用卡泊芬凈，脫機(jī)鍛煉后拔出氣管插管，繼續(xù)無(wú)創(chuàng)輔助呼吸，消化道癥狀逐漸緩解。2012年5月16日患者肺部感染治療好轉(zhuǎn)，要求出院，院外繼續(xù)規(guī)律透析。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 血液透析合并肺部感染患者初始治療方案的選擇

本例患者為老年男性，既往診斷為腎病綜合征、膜性腎病，給予激素及免疫抑制劑治療。入腎內(nèi)科后給予萬(wàn)古霉素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦，治療效果欠佳。入呼吸科監(jiān)護(hù)室后，考慮患者長(zhǎng)期口服激素，細(xì)菌、真菌、PCP、CMV肺炎均不能除外，治療方案調(diào)整為聯(lián)磺甲氧芐啶+卡泊芬凈+美羅培南+替考拉寧，抗菌譜覆蓋G+菌、G-菌、PCP、真菌等。

有研究[5]表明，免疫抑制劑治療慢性腎病并發(fā)重癥肺炎患者的病原菌特點(diǎn)為：G-桿菌占66.6%，以銅綠假單孢菌、不動(dòng)桿菌等為主；G+球菌占16.7%，以金黃色葡萄球菌為主；機(jī)會(huì)感染明顯增加，真菌感染占5.6%，CMV占11.1%。另外，肺孢子菌感染也需考慮[2]。

規(guī)律透析患者抗生素的選擇除了考慮抗菌譜之外，還應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注藥物的劑量、腎臟毒性、透析對(duì)藥物的影響等。針對(duì)耐藥的G+球菌，可選擇的藥物有萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、替考拉寧。考慮到該患者既往使用萬(wàn)古霉素效果欠佳，且該藥腎毒性較大；利奈唑胺對(duì)陽(yáng)性球菌效果較好，但患者入院時(shí)血小板偏低，透析時(shí)常規(guī)使用抗凝藥物，利奈唑胺有骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)；最終選擇替考拉寧，其半衰期長(zhǎng)且不能被血透清除，血液透析者的劑量應(yīng)為常規(guī)劑量的三分之一。該患者前三天給予負(fù)荷劑量0.4 g qd，3 d后改為0.4 g q 72 h，選藥及劑量均合理。

聯(lián)磺甲氧芐啶不推薦用于血液透析患者[6]，如需使用時(shí)，應(yīng)給予5 ～ 10 mg·kg-1·d-1[按甲氧芐啶（TMP）計(jì)算]。該患者使用劑量為2片，每日4次，每日TMP總劑量為640 mg，劑量合理（患者體質(zhì)量76 kg）。針對(duì)G-菌選擇美羅培南，腎功能低下時(shí)，該藥在尿中的排泄速度變慢，血中消除時(shí)間延長(zhǎng)。因此，對(duì)于肌酐清除率小于50 mL·min-1的嚴(yán)重腎功能障礙的患者，應(yīng)減少給藥劑量或延長(zhǎng)給藥間隔等。該患者的給藥方案為0.5 g q 6 h，給藥頻次偏高，藥師提示：碳青霉烯類(lèi)藥物長(zhǎng)期使用易導(dǎo)致菌群失調(diào)，可預(yù)防性使用活菌制劑，另外，需注意藥物對(duì)殘余腎功能的影響，避免蓄積毒性?？ú捶覂魺o(wú)需根據(jù)腎臟受損情況調(diào)整劑量。所有抗菌藥物盡量選擇透析后1 h給藥，每日多次給藥則選擇在透析前2 h、透析后1 h分別給藥。

3.2 CMV肺炎的治療

本例患者有長(zhǎng)期服用免疫抑制劑史，入院后病情迅速進(jìn)展，符合CMV肺炎的臨床特點(diǎn)。CMVpp65抗原檢測(cè)靈敏性和特異度都很高，是CMV肺炎早期診斷的重要方法和依據(jù)[7]。目前，CMV肺炎多選擇更昔洛韋聯(lián)合丙種球蛋白的治療方案，前者可以有效抑制CMV的復(fù)制，后者有助于提高機(jī)體免疫力，增強(qiáng)抗感染能力，縮短病程，降低CMV相關(guān)病死率。侵襲性CMV疾病的治療標(biāo)準(zhǔn)是靜脈應(yīng)用更昔洛韋2 ～ 3周（5 mg·kg-1，每日2 ～ 3次，根據(jù)腎功能調(diào)整用量），直到CMV定量檢測(cè)陰性[3]。

更昔洛韋的主要排泄途徑是通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和主動(dòng)的腎小管分泌以原型藥物經(jīng)腎臟排泄，血液透析可減少大約50%的血漿濃度，因此，對(duì)于腎功能不全患者，參照表1推薦劑量和用藥間隔的調(diào)整（參考藥品說(shuō)明書(shū)）：

表1 腎功能不全患者更昔洛韋的劑量調(diào)整Tab 1 Dose titration of ganciclovir in the patients with renal insufficiency

該患者規(guī)律透析，每周3次，每次透析后給予更昔洛韋1.25 mg·kg-1，患者體質(zhì)量76 kg，給藥劑量應(yīng)為0.1 g，而患者的實(shí)際醫(yī)囑為0.25 g q 12 h，劑量偏大。經(jīng)與醫(yī)生溝通后，醫(yī)生認(rèn)為患者持續(xù)呼吸衰竭，病情較重，透析后肌酐清除率較入院時(shí)有一定改善（見(jiàn)表2），且每日有600 ～ 900 mL尿量，按照說(shuō)明書(shū)推薦的透析給藥劑量無(wú)法保證有效的治療濃度，暫按照正常劑量用藥，規(guī)律透析維持腎功能。藥師提示：該例患者為慢性腎功能不全（腎衰竭期），大劑量更昔洛韋可能加速患者腎功能惡化，用藥期間應(yīng)定期復(fù)查血清肌酐，如有明顯增高趨勢(shì)應(yīng)考慮減量或停藥；另外，更昔洛韋可能引起骨髓抑制，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)。

5月10日，患者感染明顯控制，更昔洛韋已使用2周，血小板一直處于較低水平，醫(yī)生考慮針對(duì)CMV肺炎療程已足夠，暫停使用更昔洛韋。藥師提示：在抗CMV治療時(shí)一定要注意足量、足夠療程[8]，更昔洛韋初始治療2 ～ 3周后需再給予維持量，根據(jù)CMV監(jiān)測(cè)情況決定抗病毒治療療程，在癥狀消失或體溫正常1周，CMV檢測(cè)陰性后停藥較為妥當(dāng)。因本病治療后的復(fù)發(fā)率較高，達(dá)20% ～ 60%[9]，停藥后仍應(yīng)定期監(jiān)測(cè)CMV，必要時(shí)給予更昔洛韋口服防止復(fù)發(fā)。5月11日復(fù)查WBC 6.41×109·L-1，N 6.23×109·L-1，PLT 180×109·L-1，再次給予更昔洛韋鞏固治療，但由于患者出現(xiàn)急性全血細(xì)胞減少（5月12日PLT 33×109·L-1），5月13日給予停藥，后復(fù)查CMVpp65陰性，未再次使用更昔洛韋。

表2 患者的血清肌酐及肌酐清除率Tab 2 Serum creatinine and creatinine clearance rate of the patient

3.3 藥物相關(guān)不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)

3.3.1 抗菌藥物引起腹瀉及消化道出血 多種抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用會(huì)抑制腸道正常菌群致菌群失調(diào)，并損傷腸黏膜屏障導(dǎo)致腹瀉及消化道出血。幾乎所有抗生素均可誘發(fā)抗生素相關(guān)性腹瀉（AAD），引起AAD的抗生素主要有頭孢菌素類(lèi)、酶抑制劑類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)等，特別是碳青霉烯類(lèi)與第三代頭孢菌素，加強(qiáng)了對(duì)腸道厭氧菌群的抗菌作用，造成腸道內(nèi)環(huán)境紊亂，而引起AAD[10]?？诜⑸鷳B(tài)制劑對(duì)AAD有預(yù)防和治療作用[11]?；颊呷牒粑票O(jiān)護(hù)室后已預(yù)防使用微生態(tài)制劑，但由于多種抗菌藥物聯(lián)合使用仍出現(xiàn)AAD，將美羅培南0.5 g q 6 h調(diào)整為0.5 g q 8 h。藥物調(diào)整后，患者消化道出血好轉(zhuǎn)，但大便次數(shù)仍較多，5月6日先后停用替考拉寧和卡泊芬凈后，消化道癥狀逐漸緩解。

3.3.2 更昔洛韋致全血細(xì)胞減少 更昔洛韋最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是骨髓抑制，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞和PLT減少，約有40%的患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，多半發(fā)生在用藥后1 ～ 2周，常可逆轉(zhuǎn)，但也有可能遷延甚至不逆轉(zhuǎn)[12]。該患者入院時(shí)有感染，WBC、N偏高，PLT在正常范圍但偏低，轉(zhuǎn)入呼吸科后使用大劑量更昔洛韋治療CMV肺炎，每日復(fù)查PLT波動(dòng)在（57 ～ 92）×109·L-1，無(wú)明顯變化趨勢(shì)，5月10日停用更昔洛韋，5月11日復(fù)查PLT 180×109·L-1，恢復(fù)正常范圍，再次給予更昔洛韋鞏固治療，5月12日復(fù)查全血細(xì)胞降低（WBC 3.7×109·L-1，N 3.1×109·L-1，PLT 33×109·L-1），立即停用更昔洛韋，并予輸注血小板對(duì)癥治療。5月14日復(fù)查WBC 3.2×109·L-1，N 2.8×109·L-1，PLT 64×109·L-1，較前略有升高，患者要求出院，院外復(fù)查。

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