調(diào)節(jié)血脂治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

張石革

（北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，北京積水潭醫(yī)院，北京 100035）

高脂血癥（hyperlipidemia）又稱血脂異常（dyslipoproteinemia），是指血脂代謝發(fā)生紊亂、脂肪代謝或轉(zhuǎn)運(yùn)異常，血漿中一種或幾種脂質(zhì)水平異常，包括血漿總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（LDL）等水平過高或高密度脂蛋白（HDL）水平過低等。

1 血脂的代謝與血脂異常

血脂是血漿中所含的脂類，包括膽固醇（CH）、TG、磷 脂（phospholipid，PL）和游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）等。其中CH又分為膽固醇酯（cholesterol esterase，CE） 和 游 離 膽 固 醇 （free cholesterol，F(xiàn)C），兩者相加為 TC。血脂與載脂蛋白（apolipoprotein，Apo）相結(jié)合，形成脂蛋白溶于血漿進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝。脂蛋白按其組成、密度和特性（組成、顆粒大小、分子量、水合密度、電荷等）等差異，利用電泳和超速離心法可將血脂蛋白分成乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、中密度脂蛋白膽固醇（IDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等。

1.1 人體血脂的來源路徑

脂肪是由甘油和脂肪酸所組成的TG，其中脂肪酸因結(jié)構(gòu)的不同，可分為飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸；不飽和脂肪酸又分為單不飽和脂肪酸及多不飽和脂肪酸。脂肪的來源包括：①食物中攝入的脂肪經(jīng)膽汁乳化成小顆粒，胰腺和小腸內(nèi)分泌脂肪酶將脂肪酸水解為FFA和甘油單酯，甘油單酯和長鏈脂肪酸在小腸細(xì)胞重新合成TG，肝臟、脂肪組織和小腸是主要合成場所，并與PL、CH和蛋白形成CM，由淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血循環(huán)并運(yùn)送到肝外組織儲存和利用。②體內(nèi)脂肪酸一是機(jī)體自身合成，二是食物供給。特別是某些不飽和脂肪酸，人體不能合成，稱為必需脂肪酸，如亞油酸、α-亞麻酸。③CH幾乎在全身各組織均可合成，肝臟是主要場所，合成主要在胞液及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進(jìn)行，β-羥-β-甲戊二酸單酰輔酶A （HMG-CoA）還原酶是CH合成限速酶。多種因素對CH的調(diào)節(jié)主要是通過對此酶活性的影響來實(shí)現(xiàn)的。肝臟合成的CH除進(jìn)入血循環(huán)中，還通過膽汁分泌進(jìn)入腸道。來源于肝臟的CH與食物中CH一起，通過小腸絨毛上皮細(xì)胞刷狀緣上一個(gè)獨(dú)特的協(xié)助轉(zhuǎn)運(yùn)的載體蛋白（NPC1L1）家族，重新吸收進(jìn)入血液[1]。

1.2 血脂異常的危險(xiǎn)

血脂蛋白異常與急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）和心腦血管疾病的發(fā)病或死亡率有極為密切的關(guān)系。據(jù)2005年世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)顯示：心腦血管疾病已成為中國第一死因，血脂異?？傮w患病人數(shù)超過2億[2]。大量研究已證實(shí)血脂異常尤其是LDL-C升高，是加速動脈血管壁粥樣硬化（冠狀動脈、大腦中動脈、頸內(nèi)動脈、椎-基底動脈）發(fā)生和發(fā)展最危險(xiǎn)（易患）因素；也是血栓形成而致心肌梗死、腦卒中等缺血事件的始動因素[3]。在血管壁由血脂沉積所形成的不穩(wěn)定型纖維斑塊（易損斑塊），其特點(diǎn)是脂質(zhì)壞死中心大，纖維帽脆薄，并有大量炎癥細(xì)胞，屬于富含脂質(zhì)的軟性斑塊。易損斑塊栓帽破裂后，局部血小板發(fā)生異常聚集而促使血栓形成，可導(dǎo)致ACS、不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）、腦卒中（stroke）、急性心肌梗死（AMI），其中次全堵塞血管腔表現(xiàn)為非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）、完全堵塞管腔表現(xiàn)為ST段抬高心肌梗死（STEMI）；而穩(wěn)定型斑塊由于斑塊體積增加，使動脈管腔狹窄，阻塞管腔超過70%，導(dǎo)致缺血缺氧而發(fā)生穩(wěn)定型心絞痛、腦血栓（血栓性梗死）。

1.3 血脂異常藥物治療的獲益

高脂血癥主要依靠藥物和非藥物治療（多吃蔬菜、水果、谷物，少吃動物脂肪，堅(jiān)持體力勞動和合理運(yùn)動，增加肝內(nèi)脂肪的分解和消耗），調(diào)節(jié)血脂的藥物治療不僅有效降低TC、TG及LDL-C水平，還能減少血管內(nèi)皮過氧化[4]，穩(wěn)定或縮小動脈粥樣脂質(zhì)斑塊，減少腦卒中和心血管事件的發(fā)生[5]。同時(shí)可改善胰島β細(xì)胞功能，降低血清胰島素，增加脂聯(lián)素，抗氧化應(yīng)激，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，減輕糖尿病并發(fā)癥和炎癥[6]。調(diào)節(jié)血脂藥已從單一的調(diào)脂效應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)橐活愋滦涂箘用}粥樣硬化藥，煥發(fā)青春邁入新的里程碑[7]。

來自14項(xiàng)他汀類治療研究的90 056例患者，評估他汀類藥治療后LDL-C的降幅與主要冠脈事件和血管事件發(fā)病率的相關(guān)性。結(jié)果顯示，LDL-C的降幅與1年的主要冠脈事件和血管事件發(fā)病率密切相關(guān)?？傮w而言，LDL-C每降低1 mmol/L，主要冠脈事件的發(fā)生率可顯著降低23%（RR 為 0.77,95%CI=0.74～0.80，P ＜ 0.000 1），而主要心血管事件（MACE）可顯著降低21%（RR為 0.79，95%CI=0.77～0.81）[8]。

2012年8月發(fā)表的《歐洲心血管疾病防治指南》明確建議：對所有ACS者，一旦入院，無論其血脂水平如何，均應(yīng)即給予負(fù)荷劑量的他汀類藥，并按維持劑量穩(wěn)定一定時(shí)期（一般用4～6周后再予以評估是否繼續(xù)給藥），即可極大降低MACE[6]。

2 藥師在調(diào)節(jié)血脂藥物治療中宜注意監(jiān)護(hù)下列問題

2.1 關(guān)注血脂異常的分型

臨床上按血漿中各種脂蛋白增高的情況，將高脂血癥一般分為五型六類。根據(jù)WHO的分類，各類型血脂異常的特點(diǎn)及發(fā)生機(jī)制見表1。

根據(jù)2007年《中國成人血脂異常防治指南》，對血脂異?；颊唛_始調(diào)脂治療的TC和LDL-C值及其目標(biāo)值見表2。

2.2 調(diào)節(jié)血脂的藥物治療監(jiān)護(hù)

2.2.1 針對血脂異常的類型選藥 作為飲食治療的補(bǔ)充，可使用調(diào)節(jié)血脂藥，調(diào)節(jié)血脂藥品種很多，效果各異。但就其作用機(jī)制而言，不外乎干擾脂質(zhì)代謝過程中某一或幾個(gè)環(huán)節(jié)，如減少脂質(zhì)吸收，加速脂質(zhì)的分解或排泄，干擾肝內(nèi)脂蛋白合成或阻止脂蛋白從肝內(nèi)傳送進(jìn)入血漿，增加脂蛋白從血漿中清除的速度等。但迄今為止，尚無1種藥對所有脂質(zhì)紊亂均有效，對脂質(zhì)和脂蛋白的調(diào)節(jié)均有一定側(cè)重。調(diào)節(jié)血脂藥選用參考見表3。

2.2.2 提倡不同作用途徑調(diào)節(jié)血脂藥的聯(lián)合治療血脂異常多為混合性血脂增高，單一途徑藥物治療往往難以奏效，主要緣于：①目前臨床應(yīng)用的調(diào)節(jié)血脂藥沒有全效藥，作用僅側(cè)重一二種脂蛋白，在降低LPL、富含 TG脂蛋白、升高 HDL、降低餐后血脂、改善LDL-C大小的特性和預(yù)防脂蛋白氧化等需要二三類不同作用機(jī)制藥物互補(bǔ)，相得益彰。②他汀類藥有“逃逸”現(xiàn)象，劑量加倍，降脂效果僅提高6%[10]，如單純增加瑞舒伐他汀劑量（10mg/d加倍）的降脂效果（降低LDL-C≤70mg/dL）達(dá)標(biāo)率僅為21.5%，但瑞舒伐他?。勒埯湶?0 mg/d達(dá)標(biāo)率卻提高至53.7%[11]。③人體對脂肪吸收有代償（負(fù)反饋平衡）作用，過分抑制肝臟合成卻提高小腸再吸收，肝臟合成CH 1 000 mg/d，膽汁內(nèi)CH 1 000 mg/d；膳食中日攝入CH 3 000 mg/d，因此，需要多途徑、全方位阻斷CH的合成與吸收。

表1 各類血脂異常的特點(diǎn)及發(fā)生機(jī)制

表2 血脂異?；颊唛_始調(diào)脂治療的TC和LDL-C值及其目標(biāo)值

表3 調(diào)節(jié)血脂藥的選用或聯(lián)合用藥參考[9]

對常規(guī)劑量他汀類藥治療后CH水平仍不能達(dá)標(biāo)者，不適于或不耐受他汀類藥治療者，可應(yīng)用依折麥布聯(lián)合治療；嚴(yán)重高CH血癥者可直接聯(lián)合應(yīng)用依折麥布＋中小劑量他汀類藥治療；以TG升高為主要表現(xiàn)的混合型血脂異常者，可聯(lián)合應(yīng)用非諾貝特＋依折麥布；慢性腎病可聯(lián)合應(yīng)用依折麥布＋中小劑量他汀類藥改善心血管病預(yù)后。兩類藥聯(lián)用效果較好（他汀類顯著抑制肝臟合成CH，依折麥布抑制腸道CH吸收，二者協(xié)同可更加顯著地降低血漿LDL-C），即“單藥劑量加倍，不如兩藥合理搭配”。

1項(xiàng)名為EASEGO研究[12]對于辛伐他汀20 mg/d或阿托伐他汀10 mg/d單藥治療LDL-C未達(dá)標(biāo)者（367例冠心病或2型糖尿病者），比較他汀類藥劑量加倍和聯(lián)合治療2種方案的療效。第1層患者的初始治療藥為辛伐他汀20 mg/d，第2層患者則為阿托伐他汀10 mg/d。兩層患者中，其中一部分患者繼續(xù)原他汀類藥治療，但劑量加倍，而另一部分則改用原劑量他汀類藥＋依折麥布10 mg聯(lián)合治療。結(jié)果與他汀類藥劑量加倍的方案相比，聯(lián)合治療組LDL-C達(dá)標(biāo)率顯著更高（聯(lián)合治療組有67%患者LDL-C低于2.5 mmol/L，而接受辛伐他汀40 mg/d或阿托伐他汀20 mg/d組僅26%），并獲得額外的 LDL-C降幅（17.6%），同時(shí)聯(lián)合他汀類藥治療也改善了TC、TC與HDL-C的比值及Apo B水平?？梢娨勒埯湶寂c他汀類藥聯(lián)合治療無論在降低LDL-C效果方面，還是提高LDL-C達(dá)標(biāo)率上，均優(yōu)于他汀類劑量加倍。INCROSS研究[13]將618例高危且他汀類單藥治療未達(dá)標(biāo)者，進(jìn)入6周的篩選期，隨機(jī)分為2層：第1層患者接受普通劑量的他汀治療，包括阿托伐他汀 10 mg/d，辛伐他汀 20 mg/d，普伐他汀 40 mg/d，氟伐他汀80 mg/d；另外1層患者則接受較大劑量的他汀治療，包括瑞舒伐他汀5 mg/d，阿托伐他汀20 mg/d，辛伐他汀 40 mg/d。篩選期之后，沒有達(dá)標(biāo)的患者隨機(jī)分為2組，1組接受瑞舒伐他汀10 mg治療，另外1組則接受依折麥布10 mg＋辛伐他汀20 mg治療，療程均為6周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組LDL-C降幅為27%，而瑞舒伐他汀10 mg組僅有16.9%，聯(lián)合治療組比單一治療組LDL-C進(jìn)一步下降達(dá)10%，并使其他血脂指標(biāo)得到進(jìn)一步改善[13]。EASE研究[14]對3 030例他汀類藥治療后LDL-C未達(dá)標(biāo)者＋依折麥布或安慰劑治療。結(jié)果顯示，依折麥布＋他汀類藥聯(lián)合治療可使 LDL-C進(jìn)一步降低（25.8%vs.2.7%），LDL-C達(dá)標(biāo)率進(jìn)一步提高（71.0%vs.20.6%），TG進(jìn)一步降低（－12.8 mg/dL vs.－1.6 mg/dL）。

2.2.3.關(guān)注各藥的不良反應(yīng)、禁忌證和藥物相互作用 如瑞舒伐他汀不能與葡萄柚汁合用，以免因血漿藥物濃度升高而出現(xiàn)不良反應(yīng)[15]；且用藥期間不宜服用可降低內(nèi)源性類固醇激素或活性的藥物（螺內(nèi)酯、西咪替?。Ｒ勒埯湶既襞c膽酸螯合劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)在用后者前至少2 h服用。

2.2.4 規(guī)避煙酸所致的血管、皮膚等反應(yīng) 煙酸（nicotin acid）屬水溶性 B族維生素，當(dāng)用量超過作為維生素作用的劑量時(shí)，具有明顯的降脂作用。可抑制VLDL分泌，減少LDL-C生成。

2.2.4.1 煙酸具有強(qiáng)烈的擴(kuò)張血管作用，初始服用或劑量增大后可致惡心、嘔吐、腹瀉、發(fā)熱、瘙癢、皮膚干燥、面部潮紅等；大劑量可引起血糖升高、尿酸增加、肝功能異常。為緩解由前列腺素介導(dǎo)的這一效應(yīng)，可應(yīng)用小劑量的緩釋制劑，或服藥前30 min合用阿司匹林300 mg可以減輕，或每日服用 1次布洛芬200 mg[9]。

2.2.4.2 服用煙酸的患者，約有1/5人會發(fā)生高尿酸血癥，有時(shí)甚至可發(fā)展為痛風(fēng)，如出現(xiàn)血尿酸水平升高，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎時(shí)應(yīng)即停藥。

2.2.4.3 煙酸對有活動消化性潰瘍、煙酸過敏者、嚴(yán)重的或原因未明的肝功能損害、動脈出血、兒童、妊娠及哺乳期婦女禁用。對有肝病史者慎用?；加性l(fā)高CH血癥（Ⅰ或Ⅱ型）的婦女在服用煙酸過程中懷孕，應(yīng)停止服用。煙酸可經(jīng)乳汁排泄，哺乳期婦女應(yīng)暫停哺乳。

2.2.4.4 與他汀類藥聯(lián)合應(yīng)用應(yīng)謹(jǐn)慎，治療期間應(yīng)定期監(jiān)測肝功能和肌磷酸激酶（CK）。

2.2.4.5 煙酸可升高天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和堿性磷酸酶（ALP）水平，但不會引起肝毒性，患有黃疸性肝炎、肝膽疾病、糖尿病或消化道潰瘍者，服用期間應(yīng)該嚴(yán)格監(jiān)控肝功能和血糖，以免出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。同時(shí)為避免煙酸所致的嚴(yán)重不良反應(yīng)（氣促、皮膚潮紅、紅斑、瘙癢、哮喘等），應(yīng)盡量選服煙酸緩釋片。

2.2.4.6 攝入乙醇可增加煙酸所致的皮膚潮紅和瘙癢等不良反應(yīng)，用藥期間應(yīng)避免飲酒。

2.2.5 定期監(jiān)測血脂或安全指標(biāo)，尤其是肌毒性調(diào)節(jié)血脂藥的不良反應(yīng)主要為胃腸道（腹痛、腹瀉）和呼吸道（咽喉炎、流感樣不適）、頭痛、疼痛、疲乏等癥狀。但調(diào)節(jié)血脂藥所致的肝毒性和肌毒性是不可輕視的。在服用他汀類藥發(fā)生肌毒性（肌病、肌痛和橫紋肌溶解癥）的機(jī)制有：①藥物作用于線粒體某些環(huán)節(jié)，使甲-羥戊酸鹽缺乏，因而細(xì)胞合成泛癸利酮發(fā)生障礙，能量受到抑制，導(dǎo)致細(xì)胞能量耗竭死亡[16]。②改變胞膜脂質(zhì)組成，影響胞膜的通透性和穩(wěn)定性，并影響胞膜上的鈉-鉀通道，導(dǎo)致細(xì)胞損傷。③抑制HMG-CoA還原酶和下游甲羥戊酸通路。④增高肌細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，使氯通道失活[17]。⑤聯(lián)合應(yīng)用屬于肝酶抑制劑的藥品，如干擾CYP3A4（洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他?。?、CYP2C8（洛伐他?。YP2C9（氟伐他汀、瑞舒伐他?。YP2CA19（瑞舒伐他?。┑拇x，使藥物在體內(nèi)蓄積，發(fā)生肌毒性，一般出現(xiàn)肌毒性癥狀時(shí)間在服藥后24 h至6個(gè)月不等。因此，在用藥期間必須監(jiān)測肌損傷指標(biāo)，其中CK作為骨骼肌和心肌疾病最為敏感的指標(biāo)，其增高與骨骼肌、心肌受損的程度基本一致，故動態(tài)測定CK變化有助于病情的觀察和預(yù)后估計(jì)。

3 在用藥期間藥師應(yīng)注意監(jiān)護(hù)

3.1 在用藥期間肝功能 AST、ALT、血鈣、ALP、CK、肌紅蛋白（Mb）水平，如血清AST和ALT高于正常上限3倍（120 U），CK高于正常值10倍（250～2 000 U/L）以上，Mb 高于正常值 3 倍（70 ng/mL），并有彌散性的肌軟弱、肌觸痛、肌無力、跛行、赤褐色尿等情況時(shí)應(yīng)考慮為肌病，若出現(xiàn)肌病后繼續(xù)用藥，則可進(jìn)展為急性腎衰竭和橫紋肌溶解癥，須立即停藥治療，并對異常指標(biāo)應(yīng)跟蹤觀察。

3.2 以中等劑量他汀類和貝丁酸類藥聯(lián)合應(yīng)用，肌病的發(fā)生率較低，劑量不宜過大，不宜在同一時(shí)間服用?；蛴诔科鸱秘惗∷犷愃幎砩戏盟☆愃?；或隔日分別交替服用[9]。

3.3 應(yīng)用他汀類藥初始宜從小劑量起，并將肌病的危險(xiǎn)性告知患者，關(guān)注及時(shí)報(bào)告所發(fā)生的肌痛、觸痛或肌無力。

3.4 對有橫紋肌炎繼發(fā)腎衰竭的危險(xiǎn)因素（嚴(yán)重急性感染、大手術(shù)、創(chuàng)傷、嚴(yán)重的代謝、內(nèi)分泌和電解質(zhì)紊亂、癲癇）者，應(yīng)及時(shí)停用他汀類藥。

3.5 肌病早期應(yīng)大量補(bǔ)液，通過迅速將肌血球素清除出腎臟來預(yù)防病情的惡化，并應(yīng)用利尿劑甘露醇、呋塞米幫助快速清除腎的肌血球素，以碳酸氫鈉維持尿道堿性，有助于阻止肌血球素分裂成有毒化合物，并給以肌苷、泛癸利酮。

長期服用調(diào)節(jié)血脂藥者中有2%可發(fā)生肝損傷，主要表現(xiàn)為肝臟AST和ALT升高，但為功能性、一過性、可逆性的反應(yīng)，停藥后多可恢復(fù)，主要機(jī)制為肝脂肪動力學(xué)結(jié)果，美國最新指南中，不宜要求定期監(jiān)測肝功能指標(biāo)，緣于定期監(jiān)測并非可以預(yù)防肝臟毒性[17-18]。

4 掌握調(diào)節(jié)血脂藥的適宜服用時(shí)間

人體70%～80%CH由肝臟合成，因此是形成高脂血癥的主要原因。肝臟合成CH主要在夜間進(jìn)行，合成峰時(shí)在凌晨2:00-3:00時(shí)，主要緣于：①CH合成酶系統(tǒng)在夜間合成增加。②雄、雌激素于夜間分泌增加，促進(jìn)TG升高，使肝臟分泌LDL-C速度加快。③α-唾液淀粉酶活性最高。

4.1 服用他汀類調(diào)節(jié)血脂藥宜在晚餐或睡前服用療效更好，其緣于：

4.1.1 血漿藥物峰濃度與達(dá)峰時(shí)間（2～3 h）與脂肪合成峰時(shí)同步。

4.1.2 他汀類藥可抑制CH的合成，藥物效應(yīng)也體現(xiàn)出相應(yīng)的晝夜節(jié)律，夜間服用效果好。

4.1.3 藥品不良反應(yīng)較小。

4.1.4 聯(lián)合使用他汀類及貝丁酸類藥者發(fā)生肌痛、橫紋肌溶解癥的危險(xiǎn)性增加，特別是老年糖尿病患者使用阿托伐他汀、普伐他汀與1種貝丁酸類聯(lián)合治療橫紋肌溶解癥發(fā)生率由0.44%增至5.98%，而西立伐他汀與貝丁酸類聯(lián)合治療肌溶解癥發(fā)生率由5.34%增至10.35%。因此，參考兩類藥物的血漿達(dá)峰時(shí)間，見表4。

規(guī)避同時(shí)服用而致的血漿峰期同步，以減少不良反應(yīng)，可于晨起服用貝丁酸類藥而晚上服用他汀類藥，或隔日分別交替服用[9]。

表4 兩類調(diào)節(jié)血脂藥的血漿達(dá)峰時(shí)間和血漿半衰期

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