美洛昔康干混懸劑的制備及其處方因素考察＊

王 敏，林 茂，阮云艷

(遵義醫(yī)學(xué)院 珠海校區(qū)，廣東珠海 519041)

美洛昔康(Meloxicain)是新一代非甾體類抗炎藥，對環(huán)氧化酶－2(cox－2)有高度選擇性抑制作用，能有效抑制炎癥部位前列腺素(PEG2)的合成，其消炎鎮(zhèn)痛作用明顯，臨床用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)性疾病，是一種新型、高效、安全的抗炎藥物［1－2］。筆者將美洛昔康制成干混懸劑，使美洛昔康以微粒狀態(tài)分散在介質(zhì)中，大大增加美洛昔康與胃腸道粘膜接觸面積，增加藥物在體內(nèi)的吸收速度。與美洛昔康的片劑和膠囊劑相比，干混懸劑作為一種新劑型［3－4］，服用前配制成混懸劑屬于液體制劑，不經(jīng)過崩解、溶出過程即可被人體吸收，從而提高其生物利用度。

1 儀器與試藥

1.1 儀器JA2003 精密電子天平(上海恒平科學(xué)儀器有限公司);電熱恒溫干燥箱(廣州恒康儀器有限公司);UV－1800型紫外分光光度計(日本島津)。

1.2 試藥 美洛昔康(武漢圣天宇科技有限公司，批號20110425);蔗糖(天津市永大化學(xué)試劑有限公司，批號2011106);十二烷基硫酸鈉(天津市大茂化學(xué)試劑廠，批號20110621)微粉硅膠(湖北展望藥業(yè)，批號20110725);羥丙基甲基纖維素E50(上?？房倒荆?0110217);羥丙基甲基纖維素E5(上?？房倒?，批號20110511);羥丙基甲基纖維素E3(上?？房倒?，批號20110522);聚維酮(PVP)K30(上?？房倒?，批號20100928);阿拉伯膠(天津大茂化學(xué)試劑廠，批號20110916);氫氧化鈉(天津大茂化學(xué)試劑廠，批號20101024)。

2 方法與結(jié)果

2.1 原輔料相容性試驗 選擇蔗糖、各型號的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚維酮(PVP)、十二烷基硫酸鈉(SDS)、微粉硅膠作為輔料進行原輔料的相容性試驗。將以上原輔料分別研磨，過150目篩，再分別稱取美洛昔康、蔗糖、HPMC(E3)、HPMC(E5)、HPMC(E50)、PVP(K30)、SDS、微粉硅膠，以 200∶100∶1∶1∶1∶1∶1∶1 的重量比于研缽中用等量遞加稀釋混合均勻，分別于高濕 RH(75%)、強光(4500lx±500lx)、高溫(60℃)的條件下放置10d進行試驗，實驗結(jié)果表明濕度對原輔料影響較大，則制備過程中應(yīng)注意防潮。高溫和強光條件下各輔料對美洛昔康的穩(wěn)定性沒有顯著影響。

2.2 填充劑、矯味劑、助流劑用量的選擇 根據(jù)預(yù)實驗及相關(guān)參考文獻的處方分析研究，選擇蔗糖、菠蘿香精、微粉硅膠分別作為填充劑、矯味劑及助流劑使用。蔗糖在處方中既作填充劑又作矯味劑，甜味適宜即可。香精用量較少，處方量的1%即可。微粉硅膠作為助流劑可以增大干混懸劑的流動性，粉末的休止角應(yīng)小于40°，以微粉硅膠為單因素變量，初步選擇其適宜處方比例，結(jié)果表明微粉硅膠的含量在0.5%左右時干混懸劑的流動性可以滿足要求。

2.3 助懸劑種類的選擇 選擇以HPMC(E50、E3、E5)、PVP(K30)、阿拉伯膠五種輔料作為助懸劑，以等量遞加法混合均勻，得到五種不同處方，則助懸劑種類的篩選處方設(shè)計(見表1)。根據(jù)《中國藥典》的要求對其沉降體積比及再分散性進行考察。將各處方藥物分別置于50mL量瓶中加水至刻度，觀察其溶解情況，再用力振搖一分鐘使其成混濁液再移至100mL具塞量筒中記下混懸物的最開始高度H0，靜置3 h，記錄混懸物最終高度H，按公式計算沉降體積比:沉降體積比=H/H0;然后將配制的混懸劑繼續(xù)沉降1 d，以20 rpm速度轉(zhuǎn)動，經(jīng)過一定時間量筒底部沉降底部的沉降物質(zhì)消失，分別以好、良好、一般、差來評價其再分散性。分別記錄各處方的溶解情況、沉降體積比(F)及再分散性試驗，其中以容易溶解，0.90≤F≤1.00，再分散性好為指標(biāo)篩選助懸劑種類，結(jié)果(見表2)。

表1 助懸劑種類選擇處方表

表2 不同助懸劑的試驗結(jié)果

2.4 美洛昔康干混懸劑制備工藝的篩選 由Stoke’s定律可知，粒徑大小直接影響混懸劑的沉降體積比，所以制備工藝選擇將原輔料先過篩，再混合。根據(jù)“2.3”項下的結(jié)果，選擇HPMC(E50)作為助懸劑，處方比例不變，分別將原、輔料過100目篩、150目篩、200目篩，再分別等量遞加法混合，分別考察粒徑對沉降體積比與再分散性的影響。結(jié)果(見表3)。結(jié)果表明過篩后制備的美洛昔康干的混懸劑沉降體積比與再分散性均符合要求，由于過篩時蔗糖過篩并不順利，所以選擇過100目篩即可。

表3 工藝篩選結(jié)果

2.5 正交試驗法優(yōu)化美洛昔康干混懸劑的處方

2.5.1 正交試驗的因素水平值的確定 以HPMC(E50)用量(A，%)、十二烷基硫酸鈉用量(B，%)、微粉硅膠用量(C，%)為因素進行L9(34)正交試驗，因素水平表(見表4)，其中D為空白列。

表4 因素水平表

2.5.2 正交試驗 以沉降體積比作為篩選指標(biāo)，按設(shè)計的處方量稱取各原輔料，分別過100目篩后以等量遞加法混合均勻，置于50 mL量瓶中加水至刻度，用力振搖使其成混濁液再移至100 mL具塞量筒中密塞，用力振搖均勻，記錄混懸物的初始高度H0，靜置3 h后，記錄混懸物的最終高度H，計算沉降體積比H/H0。正交試驗結(jié)果(見表5，表6)。方差分析結(jié)果表明各因素的水平值之間并無顯著性差異。根據(jù)直觀分析，結(jié)果表明RA﹥RC﹥RB，即HPMC(E50)對混懸劑的沉降體積比的影響最大，其次是微粉硅膠的用量，最后是十二烷基硫酸鈉的用量。確定最佳處方為 A2B2C2，即 HPMC(E50)0.8%，微粉硅膠0.5%，十二烷基硫酸鈉0.5%，美洛昔康0.75%，菠蘿香精1%，蔗糖96.45%。

表5 正交試驗結(jié)果

表6 方差分析表

2.6 美洛昔康含量測定方法的確定

2.6.1 測定波長的確定 稱取美洛昔康10.0 mg，溶于0.1 mol/L 氫氧化鈉溶液中，制成10.0 μg/mL美洛昔康溶液;同法取處方中除主藥外的輔料配制成相同濃度的溶液，在200～500 nm范圍內(nèi)掃描，掃描圖譜見圖1，結(jié)果表明美洛昔康在362 nm處有最大吸收，且輔料對美洛昔康的測定沒有干擾，故選擇紫外條件下362 nm處進行測定美洛昔康含量。

2.6.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制 精密稱取美洛昔康10.0 mg，用0.1 mol/L 的氫氧化鈉配制成 100 μg/mL 的儲備液，分別吸取儲備液并加0.1 mol/L氫氧化鈉溶液，得到美洛昔康溶液濃度分別為 1.0、2.0、5.0、10.0、20.0 μg/mL，搖勻。以0.1 mol/L 氫氧化鈉溶液作為空白對照，在362 nm處測定吸光度，得線性方程為 Y=0.02155X －0.00272(n=5，r=0.9997)，表明美洛昔康在1.0 ～20.0 μg/mL 范圍內(nèi)線性較好。

2.6.3 精密度試驗 取上述濃度為1.0μg/mL、10.0μg/mL、25.0 μg/mL(即低、中、高三個濃度)的標(biāo)準(zhǔn)溶液，以0.1 mol/L氫氧化鈉溶液作為空白對照，在362 nm處測定吸光度。結(jié)果(見表7)，結(jié)果表明精密度良好。

圖1 美洛昔康及輔料的紫外掃描圖譜

表7 精密度試驗結(jié)果

2.6.4 回收率試驗 精密稱量美洛昔康25.0 mg，加入相應(yīng)處方量的空白輔料。用0.1 mol/L的氫氧化鈉稀釋美洛昔康濃度為 1.0 μg/mL、10.0 μg/mL、25.0 μg/mL，同樣以 0.1 mol/L 的氫氧化鈉溶液為空白對照液，362 nm處測定吸光度。結(jié)果(見表8)，結(jié)果表明，美洛昔康的回收率符合本實驗方法的要求。

表8 美洛昔康回收率試驗結(jié)果

2.6.5 美洛昔康的含量測定 取1包美洛昔康干混懸劑于50 mL容量瓶中，用0.1 mol/L氫氧化鈉溶液溶解并稀釋至刻度。再精密量取1 mL溶液與10 mL容量瓶中用0.1 mol/L氫氧化鈉溶液稀釋至刻度，用UV在362 nm處測定其吸光度。美洛昔康干混懸劑的含量測定結(jié)果如下(見表9)。

表9 美洛昔康干混懸劑的含量測定結(jié)果

2.7 最佳處方的重復(fù)性試驗 按照最優(yōu)化處方，及“2.5.2”項下的工藝制備美洛昔康干混懸劑三批，分別測定每批干混懸劑的含量、沉降體積比、再分散性及制備時的溶解情況。結(jié)果如下(見表10)。結(jié)果表明該處方及工藝制備的美洛昔康干混懸劑含量準(zhǔn)確、易于溶解、沉降體積比和再分散性試驗均符合要求。

表10 最佳處方重復(fù)性試驗結(jié)果(n=3)

3 討論

干混懸劑是將混懸劑的液體形式固體化，所以增加了液體制劑的穩(wěn)定性，且制備工藝簡單。服用干混懸劑時需加入一定量的水將其攪拌均勻，亦屬于液體制劑，所以與片劑、膠囊劑相比，增加了難溶性藥物在體內(nèi)吸收和利用的速度和程度，即提高了生物利用度。

由于小劑量藥物若制備成混懸劑，可造成分劑量不準(zhǔn)確的問題，所以限制了這類藥物的混懸劑的制備，但干混懸劑的制備工藝與固體制劑的制備工藝相似，過篩、混合即可，確保分計量準(zhǔn)確，解決了這個問題。

根據(jù)2010版《中國藥典》的制劑通則中，要求口服混懸劑的沉降體積比應(yīng)不低于0.9。而根據(jù)本實驗所篩選出的美洛昔康干混懸劑的最佳處方制備三批制劑，測定其沉降體積比均大于0.9，所以符合2010版《中國藥典》的相關(guān)要求。

美洛昔康的單次劑量很小，只有7.5 mg，所以將其制備成干混懸劑既可以提高混懸劑的物理穩(wěn)定性且分劑量準(zhǔn)確，又可以提高其在體內(nèi)的生物利用度，并且具有制備工藝簡單，易于重復(fù)等優(yōu)點，希望此研究可以為美洛昔康干混懸劑的劑型開發(fā)提供理論參考。

［1］Yang H C，Chen X B.Determination on dissolution of Meloxican tablet［J］.Chin J Hosp Pharm，2000，20(3):143－144.

［2］Yie J Z H.Anti－inflammatory agent Meloxican［J］.Foreign MedSynth Biochem Drug Med Prep Fasci，1997，18(5):273－274.

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［4］王從品，張海燕，杜偉.掩味頭孢丙烯干混懸劑的制備及質(zhì)量控制［J］.中國藥房，2009，20(34):2689－2691.