藥用級(jí)凹凸棒黏土質(zhì)量指標(biāo)的初步研究

馬旭偉，張 明，吳 潔，2

(1．淮陰工學(xué)院生命科學(xué)與化學(xué)工程學(xué)院，江蘇淮安223003;2．江蘇省凹土資源利用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇淮安223003)

0 引言

凹凸棒黏土(attapulgite，下簡(jiǎn)稱(chēng)凹土)是一種層鏈狀含水美鋁硅酸鹽黏土，具有較大的比表面積、可觀的孔隙結(jié)構(gòu)和良好的熱穩(wěn)定性，因其具有吸水性、懸浮性、分散性、粘結(jié)性和觸變性，而具有乳化、崩解、增稠、助懸、吸附的功能，是醫(yī)藥工業(yè)中優(yōu)良的藥用輔料［1-3］。近年來(lái)，由于其具有優(yōu)良的吸附性、離子交換性、溶脹性，突出的黏附性、載藥能力以及無(wú)毒無(wú)污染的特點(diǎn)，研究人員不但在制劑、藥理和臨床等方面對(duì)其進(jìn)行了深入的研究［4-6］，而且以凹土及類(lèi)似礦物如蒙脫石、高嶺土、滑石等粘土作為緩釋和靶向藥物載體的研究也成為熱點(diǎn)［7-8］。在國(guó)外，凹土口服制劑是一個(gè)很成熟的用于消化道疾病的OTC藥品，已分別被收載于美國(guó)、日本、英國(guó)等國(guó)藥典和歐洲藥典，我國(guó)雖也將其列入《國(guó)家級(jí)藥物制劑新產(chǎn)品開(kāi)發(fā)指南》，但還未收入藥典，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)僅有凹土外用制劑“膚瘍散”，以及針對(duì)該產(chǎn)品的衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)［9］，對(duì)于凹土藥用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究較少，只有景冬櫻等對(duì)凹土散劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)［10］進(jìn)行了研究。本文比較美國(guó)藥典、英國(guó)藥典和我國(guó)衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)對(duì)凹土質(zhì)量的檢測(cè)指標(biāo)，對(duì)我國(guó)盱眙產(chǎn)凹土應(yīng)用自然沉降法進(jìn)行純化，對(duì)其質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行初步研究，為凹土在醫(yī)藥工業(yè)中的高值化應(yīng)用提供質(zhì)量依據(jù)。

1 實(shí)驗(yàn)方法

1．1 實(shí)驗(yàn)材料

凹土購(gòu)于江蘇省凹土工程技術(shù)研究中心;亞甲藍(lán)、硝酸、硫氰酸胺、乳糖、鹽酸等，均為分析純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;砷、鉛標(biāo)準(zhǔn)溶液(1000μg/mL)，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研究中心。

1．2 儀器

S-3000掃描電鏡，日本日立公司;vatar FTIR360紅外光譜儀，美國(guó)Nicolet公司;PHS-25酸度計(jì)，上海盛磁儀器有限公司;SCINTXTRA X-射線(xiàn)衍射儀(XRD)，瑞士ARL公司;TAS-990石墨爐原子吸收分光光度計(jì)(AAS)，北京普析通用儀器有限公司;X-MT馬弗爐，上海華康實(shí)驗(yàn)儀器有限公司。

1．3 凹土的純化

凹土的純化采用自然沉降法［11］，但考慮到其醫(yī)藥用途，因此純化時(shí)不加分散劑，即將凹土原土與去離子水按質(zhì)量比1:50混合，充分?jǐn)嚢?4 h，靜置，用傾瀉法倒掉上層清液和下層沙粒，取中間層加水至同樣位置，重復(fù)以上沉降、靜置、傾瀉等操作3次。最后將所得懸浮液抽濾，所得固體于烘箱中105℃烘干，研磨，過(guò)200目篩。

1．4 檢測(cè)方法

1．4．1 pH 值

取本品1．0g，加新煮沸放冷的水10 ml混合，測(cè)定其 pH 值應(yīng)為7．0 ～9．5。

1．4．2 干燥失重

取本品于105℃干燥至恒重，減失重量在5．0～17．0%之間。

1．4．3 熾灼失重

取本品于1000℃熾灼1h，遺留殘?jiān)?7．0～27．0%之間。

1．4．4 酸溶物

取本品 2．0g，加 0．2mol·L-1鹽酸 100 ml，煮沸5min，補(bǔ)足體積，放冷，過(guò)濾。蒸除50ml濾液，在600℃熾灼殘留物，遺留殘?jiān)坏贸^(guò)0．15g。

1．4．5 水溶物

取本品10g，加100ml水煮沸，冷凝回流5min，放冷，過(guò)濾。蒸除濾液50ml，在600℃熾灼殘留物30min，遺留殘?jiān)坏贸^(guò)50mg。

1．4．6 鑒別

取樣品少量與KBr粉末壓片，所得圖譜與凹土標(biāo)準(zhǔn)紅外圖譜比較;樣品XRD測(cè)試條件為:Cu Kα輻射，電壓為40 kV，電流為30 mA，掃描速率為 5°·min-1，掃描范圍2θ =5°～80°，所得圖譜與標(biāo)準(zhǔn)圖譜進(jìn)行比較。

1．4．7 重金屬

凹土中重金屬的測(cè)定采用石墨爐原子吸收光譜法。取本品 5．0g，加 1mol·L-1硝酸溶液 50ml，煮沸30min，補(bǔ)充體積。過(guò)濾至100 ml容量瓶，水洗滌濾渣，合并濾液和洗液，稀釋定容到100ml。在波長(zhǎng)189．0nm處測(cè)定上述100ml溶液中砷的含量，不得超過(guò)2ppm;在波長(zhǎng)283．3nm處測(cè)定上述100ml溶液中鉛的含量，不得超過(guò)10ppm。

1．4．8 微生物限度檢查

采用多管發(fā)酵法［12］，不得檢出大腸桿菌。

1．4．9 揮發(fā)物

取本品在600℃熾灼1h，減失重量在7．5～12．5%之內(nèi)。

1．4．10 粉末細(xì)度

取本品50g，加450ml含5g焦磷酸鈉的水溶液，攪拌10min，緩慢傾瀉混合溶液過(guò)325號(hào)標(biāo)準(zhǔn)篩，清洗殘?jiān)料磧簦?05℃干燥殘?jiān)梁阒?，所測(cè)重量不得超過(guò)樣品的0．30%。

1．4．11 吸附能力

取10%本品的懸浮液10ml，加0．1%亞甲藍(lán)80ml，震蕩。加2%的氯化鋇溶液10ml，震蕩，靜置15min。從中移取40ml上清液到50ml離心管中，離心。取5ml上清液，加495ml水混勻。觀察溶液顏色，不得深于1．5μg·mL-1亞甲藍(lán)溶液。

1．4．12 碳酸鹽檢測(cè)

取本品 1．0 g，加 0．5 mol·L-1硫酸溶液 15 ml，無(wú)氣泡產(chǎn)生。

2 結(jié)果與討論

2．1 凹土的預(yù)處理

根據(jù)美國(guó)藥典［13］，將凹土分為活化凹土(activiated attapulgite)和膠體活化凹土(colloidial activiated attapulgite)，前者是經(jīng)高溫?zé)崽幚磉^(guò)的凹土，后者是指經(jīng)純化處理的凹土。由于膠體活化凹土的檢測(cè)項(xiàng)目中包含了活化凹土的檢測(cè)項(xiàng)目，因此本研究中所用凹土為膠體活化凹土，即純化凹土。經(jīng)自然沉降法純化前后的凹土如圖1所示，純化前凹土(圖1A)中含有與凹土纖維共生的塊狀白云石和石英顆粒，而純化后凹土(圖1B)呈纖維狀結(jié)構(gòu)，且比表面積也由原來(lái)的74．5 m2·g-1提高到123．8 m2·g-1，可見(jiàn)純化處理不但可以去除大部分白云石和石英顆粒，而且有利于其比表面的提高。由于凹土的藥用性質(zhì)與其吸附性能密切相關(guān)，因此通過(guò)純化增加其比表面積，從而提高其吸附性能至關(guān)重要。

圖1 凹土純化前后掃描電鏡照片

2．2 凹土質(zhì)量指標(biāo)的選擇

美國(guó)藥典、英國(guó)藥典和我國(guó)衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)對(duì)凹土質(zhì)量檢測(cè)項(xiàng)目及指標(biāo)如表1所示，通過(guò)比較可見(jiàn)，美國(guó)藥典規(guī)定的檢測(cè)項(xiàng)目較全，對(duì)其質(zhì)量控制最為嚴(yán)格，因此本研究對(duì)凹土的檢測(cè)按照美國(guó)藥典方法進(jìn)行。

表1 美國(guó)藥典、英國(guó)藥典和中國(guó)衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥用凹土質(zhì)量指標(biāo)的比較

2．3 凹土的鑒別

凹土的IR、XRD圖譜分別如圖2、3所示。圖2中，在3610cm-1與3550cm-1處的吸收峰是凹土中Si-OH的特征吸收峰，在987cm-1和 1030 cm-1處的雙鉗峰歸屬于凹土中Si-O的特征吸收峰［14］。圖 3 中出現(xiàn)在 2θ 為 8．6°、20．0°、26．7°和35．2°處的峰是凹土的特征衍射峰，其中在2θ為8．6°處的強(qiáng)峰是 d(001)特征峰［15］，該峰相對(duì)強(qiáng)度大，峰型較對(duì)稱(chēng)且尖銳，說(shuō)明凹土晶型完整，26．7°處的強(qiáng)峰是SiO2的特征衍射峰。

圖2 凹土的FI-IR圖

圖3 凹土的XRD譜圖

表2 盱眙凹土質(zhì)量指標(biāo)實(shí)測(cè)值與美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)值的比較

2．4 微生物限度

多管發(fā)酵法適合于渾濁度高的水中大腸桿菌的測(cè)定，因此對(duì)于凹土水混懸液采用該法測(cè)定。雖然凹土屬于一種礦物材料，在其形成過(guò)程中受地質(zhì)環(huán)境等諸多因素的影響，難免會(huì)染菌，但在純化過(guò)程中，尤其是在100℃以上烘干過(guò)程中，凹土中的大腸桿菌被滅活，因此對(duì)其微生物檢測(cè)呈陰性。為驗(yàn)證這一推斷，進(jìn)行了對(duì)照實(shí)驗(yàn)，即將純化好的濕凹土于60℃烘干，同法操作，微生物檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性，說(shuō)明高溫干燥過(guò)程對(duì)凹土起到了滅菌作用。

2．5 各項(xiàng)目測(cè)定結(jié)果

按照美國(guó)藥典規(guī)定的測(cè)定方法，盱眙凹土質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果如表2所示。雖然各測(cè)定指標(biāo)均達(dá)到美國(guó)藥典要求，但由于凹土礦點(diǎn)地質(zhì)環(huán)境的差異，會(huì)引起不同取樣點(diǎn)樣品的差異，因此本研究所用凹土樣品的檢測(cè)結(jié)果尚不能代表盱眙各礦點(diǎn)凹土的質(zhì)量。

3 結(jié)論

通過(guò)比較和測(cè)定凹土的質(zhì)量指標(biāo)，為藥用凹土質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，為其在醫(yī)藥工業(yè)中的應(yīng)用提供質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。江蘇省盱眙縣作為全國(guó)最大的凹土存儲(chǔ)地，其存儲(chǔ)量占全世界已探明凹土儲(chǔ)量的44%，占全國(guó)已探明凹土儲(chǔ)量的73%，資源豐富，但目前產(chǎn)品大多為中低檔產(chǎn)品，高檔產(chǎn)品較少，若能將其用于藥用輔料或藥物載體，則可充分利用本地礦產(chǎn)資源，提高凹土產(chǎn)品的附加值，拓寬其應(yīng)用領(lǐng)域，為其在相關(guān)領(lǐng)域的高端應(yīng)用提供理論和實(shí)踐依據(jù)。

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