孕產期易栓癥與肺栓塞的診治

王謝桐，李善玲

(山東大學附屬省立醫(yī)院婦產科，山東 濟南 250021)

妊娠結局不良的婦女許多具有血栓形成傾向，這種因持續(xù)高血凝狀態(tài)而導致的血栓形成風險增加稱為易栓癥(thrombophilia)，也稱為血栓前狀態(tài)。這種血栓前狀態(tài)不一定發(fā)生血栓性疾病，但可能選擇性影響子宮胎盤循環(huán)而導致胎盤的微血栓形成[1]。這些不良結局妊娠包括子癇前期、胎盤早剝、胎兒生長遲緩、死胎及復發(fā)性流產。有易栓癥的孕產婦也容易發(fā)生大的靜脈血栓，多見于下肢及盆腔，栓子脫落堵塞肺動脈或其所屬分支而引起肺循環(huán)障礙所發(fā)生的臨床和病理生理綜合征稱為肺栓塞，是孕產婦死亡的重要的非產科因素之一，在發(fā)達國家是孕產婦死亡的首要原因，在我國的許多省份，產科出血不再是孕產婦死亡的首要原因，肺栓塞的發(fā)生率逐年升高。美國1987～1990年1459例孕產婦死亡中，肺栓塞占20%。在發(fā)達國家，產科出血所導致的孕產婦死亡顯著下降，圍產期靜脈血栓(venous thrombo embolism，VTE)是孕產婦死亡主要原因

1 易栓癥

易栓癥的發(fā)病因素可以分為遺傳性和獲得性。遺傳性因素所致的凝血功能異常增強和纖溶功能的降低與凝血因子基因突變所致的蛋白表達異常有關。幾種易栓癥的基因突變，包括因子V Leiden突變、亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)基因 C677T突變、凝血酶原(因子Ⅱ)基因G20210A突變;其他的如異常纖維蛋白原血癥、蛋白S(proteicn S，PS)缺乏，蛋白C(protein C，PC)缺乏，抗凝血酶缺乏等。獲得性因素包括：抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APLS)、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、骨髓增生性疾病、惡性腫瘤，以抗磷脂綜合征較多見。這些異常導致凝血-纖溶平衡發(fā)生偏移，使凝血功能相對增強，引起胎盤小血栓的形成[2]、絨毛梗塞及蛻膜血管纖維素樣壞死，導致胎盤灌注量的下降，從而引發(fā)嚴重的并發(fā)癥。

1.1 遺傳性易栓癥

1.1.1 活化蛋白C抵抗(activated protein C resistance，APCR)與凝血因子V(FV)Leiden突變 1993年Dahlhack等首次對APCR進行描述。在健康人血中加入外源性 APC后，部分凝血活酶時間(APTT)延長，因為活化的FV(FVa)及活化的FⅧa(FⅧa)被APC所滅活;某些病人的APTT并不能因為加入APC而延長，證明有一種APC抵抗現(xiàn)象存在。FV基因定位于染色體1q21～25，長度為80kb，包含了25個外顯子。1994年，Bertina證實95%的活化蛋白C抵抗是由于FV基因第1691位核苷酸發(fā)生G-A錯義突變，即Leiden突變，使FV氨基酸序列第506位的精氨酸(Arg)被谷胺酰胺(Gln)取代，而Arg 506正是APC催化活化的FVa失活的第一酶切位點，導致FVa不易被裂解失活。突變后的FVa一方面能繼續(xù)表達促凝活性，另一方面卻對APC的裂解作用大大降低，從而產生APCR現(xiàn)象，表現(xiàn)為高凝狀態(tài)，易形成血栓。FVLeiden(FVL)為常染色體顯性遺傳，分為雜合型和純合型兩種表現(xiàn)型。APC滅活FVa還有其他兩個酶切位點Arg306和Arg679。Arg306被甘氨酸(Gly)取代，命名為FVCambridge突變，該突變可能與APCR的發(fā)生無關。對FVArg679位的檢測則沒有發(fā)現(xiàn)突變。導致遺傳性APCR的主要因素為FVL。FVL在白種人中發(fā)生率為5% ～22%[3]，在靜脈血栓患者中的發(fā)生率為20%～40%，而在妊娠期血栓病患者中的發(fā)生率為60%，也是與應用口服避孕藥相關的血栓發(fā)病的主要原因，在亞洲人群中罕有發(fā)生。FVL在不良結局妊娠中的發(fā)生率增加。Kupferminc等[2]對110例曾有重度妊高征、胎盤早剝、胎兒生長遲緩和不明原因死胎的猶太婦女進行了 FVL檢測，22例(20%)有Arg 506-Gln的突變，而在至少有過一次正常妊娠的110例猶太婦女中僅有7例(6%)。Ogunyemi等[1]在一項不限定種族的研究中，發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥組的FVL突變率為10%(7/75)，正常組為2%(1/66)。徐勇等報道在中國婦女中，復發(fā)性流產與APCR和3種FV的基因多態(tài)性沒有關聯(lián)。在國人靜脈血栓患者和健康獻血者研究中沒有發(fā)現(xiàn)FⅤL突變。

此外APCR可由其他原因引起，如APLS患者，獲得性APCR是誘發(fā)血栓形成的重要原因，可能通過對蛋白C、蛋白S、血栓調節(jié)因子或血小板磷脂系統(tǒng)的作用導致了APCR現(xiàn)象。

1.1.2 凝血酶原G20210A突變 凝血酶原，即凝血因子II，是一種維生素K依賴性蛋白，分子量為72 kD，由579個氨基酸殘基組成。凝血酶原基因定位于11p11～q12，全長21 kb，包含有14個外顯子和13個內含子。1996年，Poort發(fā)現(xiàn)凝血酶原基因的3'端非翻譯區(qū)20210位核苷酸的G-A突變可增加血漿凝血酶原水平及靜脈血栓栓塞性疾病的發(fā)病風險，其可能與mRNA的穩(wěn)定性增加和翻譯效率的提高有關。該基因的雜合子攜帶者的凝血酶原水平比正常人高30%。該突變在正常妊娠期婦女中的發(fā)生率為1%～3%，在不良結局妊娠婦女中的發(fā)生率為10%左右，與原因不明反復性流早產 (unexplained recurrent pregnancy loss，URPL)、子癇前期、胎盤早剝和胎兒生長遲緩的發(fā)生有關[2]，在非高加索人群中罕見。在國人靜脈血栓患者和健康獻血者研究中也沒有發(fā)現(xiàn)凝血酶原G20210A突變。

1.1.3 亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677T突變和高同型半胱氨酸血癥 同型半胱氨酸(homocystein，Hcy)是蛋氨酸代謝的中間產物。Hcy具有細胞毒性，Hcy血癥造成內皮損傷和功能異常、剌激血管平滑肌細胞增生、破壞機體凝血和纖溶系統(tǒng)、影響脂質代謝等，使機體處于血栓前狀態(tài);還可以引起胎兒DNA損傷及細胞凋亡而導致畸形。人體攝入的葉酸，在N-5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)的作用下，生成5-甲基-四氫葉酸，這個過程需要維生素B2參與，N5-甲基-四氫葉酸，是體內主要的甲基供體;Hcy在蛋氨酸合成酶的催化下，以維生素B12為輔酶，與5-甲基-四氫葉酸脫下的甲基結合，生成了沒有毒性的蛋氨酸。當維生素B12缺乏時，蛋氨酸循環(huán)受到破壞，同型半胱氨酸濃度也會升高。MTHFR的缺乏或功能異常、維生素B2缺乏時，使得5-甲基-四氫葉酸脫甲基減少，而不能為降解Hcy提供必要的甲基;Hcy代謝的另外一條途徑是在酶的催化下，以維生素B6為輔酶，經過一系列反應生成無毒的半胱氨酸。因此當人體維生素B6缺乏時，Hcy濃度也會升高。

1994年，Goyette將 MTHFR 定位于 1p36.3，其cDNA全長2.2 kb。1995年，F(xiàn)rosst首次發(fā)現(xiàn)位于MTHFR催化區(qū)域的第677位核苷酸可發(fā)生C-T突變并使其編碼的丙氨酸被纈氨酸取代，該突變直接影響MTHFR的活性和耐熱性，導致其活性和耐熱性下降。MTHFR C677T的突變頻率在不同地區(qū)和民族中有顯著差異：歐洲為24% ～40%，非洲為4.9% ～9.1%，亞洲為2.5% ～33%，我國漢族和5個少數(shù)民族中等位基因頻率為17% ～47%[4]。獲得性高同型半胱氨酸血癥最常見的原因是食物中缺乏Hcy代謝中必需的輔因子，如葉酸、維生素B2、B6、B12。慢性腎功能不全及干擾葉酸或維生素B12代謝的化合物(如MTX、抗驚厥藥和笑氣)也能導致輕中度高同型半胱氨酸血癥。

1.1.4 PC缺乏、PS缺乏 PC和PS均屬于在肝臟合成的維生素K依賴性糖蛋白。PC分子量為62 kD，血漿濃度為3～5μg/ml，半衰期為6～8小時。人類蛋白C基因定位于染色體2q13～q14，長11 kb，包含有9個外顯子。其突變包括插入/缺失、錯義突變、點突變，可導致蛋白合成的提前終止或影響蛋白空間折疊而降低了其穩(wěn)定性，遺傳方式是常染色體顯性。PC是無活性的酶原，當被內皮細胞表面的凝血酶和血栓調節(jié)蛋白復合體激活后成為活性PC(APC)，使PC的活化增加20000倍。在9648例獻血者中，PC缺乏的發(fā)生率為1/700～1/500，分兩型：I型為PC數(shù)量缺乏;II型為PC數(shù)量正常，但功能缺陷。

PS分子量為69 kD，血漿濃度為20～25μg/ml，半衰期為42小時。PS基因包括活性α基因和非表達的 β 假基因，前者位于3p11.1～3q11.2，長80 kb，包含有15個外顯子;后者在α基因旁邊。遺傳方式及分型同PC。

APC可以滅活FVa和FⅧa，PS可增加APC與帶負電荷的磷脂間的親和力，形成APC-PS復合物，減少FVa和FⅧa與血小板膜的結合，從而抑制凝血過程。PC或PS缺乏者在妊娠期及產褥期血栓的發(fā)病率是10%～19%，在正常妊娠和妊娠并發(fā)癥中PC或PS缺乏的發(fā)生率分別為1%和7%。不良結局妊娠的發(fā)生與PC或PS缺乏有關[5]

1.1.5 抗凝血酶(Antithrombin，AT)缺乏 AT是一種單鏈糖蛋白，分子量約為60 kD，由432個氨基酸殘端和4個寡糖鏈組成。在肝細胞內合成，血漿濃度約為125μg/ml(2.3μmol/L)，半衰期為 65小時。人類編碼AT的基因由7個外顯子構成，基因組DNA全長14 kb，定位于1q23～25，內含子順序中含有約22%的Alu順序，導致AT缺乏的基因突變有80余種，包括點突變、基因插入或缺失突變，絕大多數(shù)為常染色體顯性遺傳。AT屬于絲氨酸蛋白酶抑制物超家族，是凝血酶的主要抑制物，也能抑制其他絲氨酸蛋白酶如 FⅨa、FⅩa、FⅪa、FⅫa，該過程能被肝素大大促進(為原來的40000倍)。AT缺乏分2型：I型為血漿中AT含量及活性降低;II型為血漿中AT含量正常，凝血酶抑制位點或肝素結合位點異常導致功能下降。肝素結合位點異常的致血栓風險較凝血酶抑制位點小。正常人群中AT缺乏的發(fā)生率是0.02%，靜脈血栓患者中的發(fā)生率是0.5% ～1%，提示AT缺乏者患靜脈血栓的風險增加50倍。妊高征患者的血漿AT水平呈繼發(fā)性降低。AT缺乏與妊娠期及產褥期顯著的易栓傾向相關，AT缺乏的婦女中多達70%在此期間有血栓形成，且流產及死胎的發(fā)病風險均明顯升高。

1.2 獲得性易栓癥：APLS 抗磷脂抗體(APA)是能與帶負電荷的磷脂或磷脂-蛋白復合物反應的免疫球蛋白家族，包括抗磷脂酰絲氨酸、抗磷脂酰肌醇、抗磷脂酰膽堿、抗磷脂酰乙醇胺及梅毒反應素等，其中研究最多的是抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibody，ACL) 和狼瘡抗凝物(lupus anticoagulant，LAC)，而二者常合并存在。

ACL與血管內皮細胞的磷脂成分結合，損傷內皮細胞，阻止內皮細胞釋放花生四烯酸，從而PGI2合成減少，引起血管收縮及血小板聚集。內皮損傷使血小板黏附、聚集、釋放血栓素A2使血管收縮、血管內血栓形成。ACL是抗磷脂抗體中最重要的一種，陰離子的磷脂沒有抗原性，然而與其輔助作用蛋白如β2-GP-1結合可成為易識別和穩(wěn)定的抗原。抗心磷脂抗體的測定可受某些感染性疾病和藥物的干擾而產生假陽性結果，直接測定抗β2-GP-1抗體可避免抗心磷脂抗體測定中的不足。在APL抗體陽性的孕婦中，由于滋養(yǎng)層細胞未能充分侵入子宮螺旋動脈，致使胎盤循環(huán)異常，胎盤小于相同孕周平均值，胎盤活檢也證實子宮螺旋動脈粥樣硬化顯著，卻不一定有胎盤梗塞。

LAC因在SLE患者中發(fā)現(xiàn)而得名，LAC在體內是增進血栓，在體外具有明顯的抗凝活性，可以用白陶土凝固時間、aPTT、Russell蝰蛇毒稀釋試驗進行檢測。LAC抑制內皮細胞產生PGI2，而使血栓素的產生增加，還可影響前血管增滲素的產生，減少纖維蛋白的分解作用，使PC、PS和ATIII活性出現(xiàn)獲得性缺陷，從而促進凝血作用。LAC通過識別脂結合凝血酶原來影響凝血反應，阻斷活化的凝血因子V與凝血酶原作用，從而抑制纖維蛋白的形成，致使凝血時間延長。未經治療的LAC抗體陽性的孕婦其自發(fā)性流產和死胎的發(fā)生率可高達95%;LAC抗體與產科其他的并發(fā)癥也有關，如胎兒生長遲緩、早發(fā)型妊高征和妊娠期舞蹈病。胎兒丟失的發(fā)生率與抗體的滴定度有關，尤與IgG抗體關系密切[6]?？沽字贵w綜合征的診斷標準見表1[6]。

表1 抗磷脂抗體綜合征的主要診斷標準

1.3 易栓癥的篩查與妊娠期管理 妊娠期全面篩查易栓癥在臨床上是不合理的[7]，如果所有不良妊娠結局的婦女都篩查易栓癥，如結果陽性，臨床如何根據(jù)這一信息進行處理?篩查的目的是確定是否需要抗凝，然而只有很少的隨機研究證明不良妊娠結局的易栓癥婦女的治療是有益的，尤其是有子癇前期病史的婦女。最多的推薦易栓癥篩查是前次嚴重的早發(fā)子癇前期，最近出版的美國胸科醫(yī)生學會的指南推薦在重度/復發(fā)性/嚴重胎兒生長受限(FGR)中篩查APA，但不篩查遺傳性易栓癥。APA陽性的婦女應接受預防性或中等劑量的肝素或預防劑量的低分子肝素結合小劑量阿司匹林，妊娠和血栓癥工作組贊成在34周前的重度子癇前期和HELLP中全面篩查易栓癥，如果前次妊娠是小于30周的重度子癇前期或FGR，有遺傳性易栓癥(雜合子FVL或FⅡ基因)，在以后的妊娠中應該給小劑量肝素，與孕婦及家屬直接討論(孕前咨詢時)藥物的利弊以及肝素在這種情況下治療的尚未證實的效果是恰當?shù)?，就此而論，LMWH的潛在益處、風險和花費必須進行權衡，大的前瞻性研究急需確定預防策略的利弊

易栓癥篩查指標包括[8]：PC(功能分析)、PS(功能分析)、抗凝血酶 III(功能分析)、因子V Leiden突變 (PCR，國人不查)、凝血酶原20210A突變 (PCR，國人不查)，抗心磷脂抗體 (IgG，IgM)，抗 β2-GP 抗體(IgG，IgM)、狼瘡抗凝物(APTT，DRVVT)和血小板計數(shù)。易栓癥的補充篩查項目有：Hcy、活化蛋白C抵抗及MTHFR C677T突變凝血因子VII、VIII、IX、XI的評估。

2 肺栓塞(pulm onary em bolism，PE)

妊娠期血液高凝狀態(tài)是分娩的生理準備，但血液高凝狀態(tài)使VTE的危險性增加。VTE存在兩種臨床表現(xiàn)深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)和PE，兩者的病因、治療及臨床結局密切相關。在確診PE的患者中，70% ～90%也存在DVT。肺栓塞易漏診及誤診，未經治療死亡率高達20% ～30%，明確診療者死亡率明顯下降至2% ～8% 。

2.1 流行病學 在發(fā)達國家，產科出血導致的風險已被現(xiàn)代產科技術所降低，VTE塞已成為孕產婦死亡的主要原因。從妊娠至分娩的產前時段孕婦靜脈血栓的發(fā)病率估計為5～12人/萬次妊娠，是年齡相配對照組的7～10倍，妊娠早中晚期的發(fā)病率相似。妊娠相關的DVT比PE高三倍。妊娠相關的深靜脈栓塞左側占85%，左側易發(fā)的機制是左髂靜脈受右髂動脈和妊娠子宮壓迫所致。另外，在妊娠期，孤立的盆腔深靜脈血栓更常見，53例DVT孕產婦中6例(11%)為孤立性盆腔靜脈血栓，而一個多中心前瞻登記的5451例DVT中17例(1%)是盆腔的。產后(分娩至產后六周)VTE的發(fā)生率是3～7次/萬次分娩，是年齡相配的對照組的15～35倍;美國VTE死亡率1.1/10萬分娩，占孕產婦死亡的10%，既往有VTE病史的婦女，復發(fā)率可高達12%。產褥期后，母體的促凝狀態(tài)逐漸恢復至非妊娠狀態(tài)，其標志是各項凝血活性的指標回到妊娠前的濃度，VTE的風險逐漸降低，產后6周降至非妊娠水平[9]。

2.2 發(fā)病機制 下肢深靜脈血栓形成可以起源于小腿的細小靜脈，也可起源于股靜脈、髂靜脈的粗大靜脈，血栓的蔓延可沿靜脈血流方向，向近心端伸延，如小腿的血栓可以繼續(xù)伸延至股靜脈、髂靜脈甚至下腔靜脈。當血栓完全阻塞靜脈主干后，也可以逆向伸延，如髂靜脈血栓可以向遠端延伸至小腿部位。血栓的碎塊有可能脫落，隨血流進入心臟。妊娠期高凝狀態(tài)、靜脈淤滯和血管損傷是經典的三聯(lián)好發(fā)因素，又稱魏克氏三特征(Virchow's triad)學說。

2.2.1 高凝狀態(tài) 在妊娠期，凝血系統(tǒng)進行性激活為分娩期出血做準備，PS的抗凝活性減低，發(fā)生活化蛋白C抵抗，通過纖維蛋白原和因子V、IX、X和VIII增加促進了凝血功能，增強了血栓形成能力。凝血酶-抗凝血酶復合體濃度增加、可溶性纖維蛋白、凝血酶原片段F1和2，纖溶降低使血栓溶解減慢，纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)和2的活性增加和組織纖溶酶原激活物活性降低導致了這一結果，產前或產后靜脈血栓的危險因素已經確定，這些危險因素對妊娠VTE有因果關系。肥胖與妊娠期和非妊娠期VTE相關，但這種關系的機制尚不清楚，這可能與纖維蛋白原和PAI-1的升高有關，或者是干擾了糖或脂代謝而影響了凝血和止血系統(tǒng)，輔助生育技術的患者上肢DVT的風險升高，富含雌激素的腹水進入胸導管可能活化凝血系統(tǒng)，降低了血栓調節(jié)素的活性，影響了內皮細胞的抗血栓能力而導致DVT。近來認為主要是增加纖外受精(IVF)后早期妊娠的風險[10]。

2.2.2 靜脈淤滯 出現(xiàn)在早孕期，在妊娠36周達高峰。增大子宮壓迫髂靜脈及下腔靜脈，使靜脈回流發(fā)生障礙，血流淤積，引起血管內皮細胞受損;左髂總靜脈被夾在右髂總動脈和骶骨岬之間，容易使左髂總靜脈長期處于前后壁接觸狀態(tài)，使左髂靜脈回流受阻，還可形成靜脈腔內粘連，因此妊娠期左下肢靜脈血栓發(fā)生率高于右下肢;左側卵巢靜脈回流至左腎靜脈，左側盆腔靜脈曲張較多見。文獻報道在尸體解剖中觀察到左髂總靜脈內有粘連者高達55.6%。孕酮可使靜脈平滑肌松弛，血流緩慢，下肢靜脈發(fā)生瘀血，增加了深靜脈血栓形成的可能性。

2.2.3 血管損傷 由于正常陰道分娩或手術產所導致的盆腔血管的損傷。

2.3 圍產期靜脈血栓危險因素 血栓形成病史：是妊娠期VTE最重要的危險因素，妊娠期復發(fā)率15%～25%，妊娠期VTE復發(fā)風險增加3～4倍[RR 3.5(95%CI：1.6 ～ 7.8)]。易栓癥是業(yè)已存在的危險因素，圍產期VTE 20% ～50%有易栓癥?，F(xiàn)有的危險因素包括年齡＞35歲、肥胖(孕前或早孕BMI＞30 kg/㎡)、產次 ＞4次、靜脈曲張、截癱、鐮狀細胞病、炎性疾病如炎癥性腸病、腎病綜合癥、心臟病、骨髓增生性疾病等;暫時性危險因素包括妊娠或產褥期手術(剖宮產、吸宮術、后絕育術)、妊娠劇吐、脫水、卵巢過度刺激綜合征、嚴重感染如腎盂腎炎、制動(臥床＞4天)、子癇前期、失血過多、長途旅行、產程延長、手術器械助產、產后活動少。相關危險因素的 OR 值見表 2[9]。

表2 產前和產后VTE危險因素

2.4 VTE病理生理及臨床表現(xiàn)

2.4.1 DVT 靜脈血栓形成后，遠側靜脈壓力升高，處于明顯的郁血狀態(tài)，毛細血管的滲透壓升高，血管內皮細胞內缺氧而滲透性增加，血管內液體成分向外滲出，移向組織間隙，往往造成肢體腫脹。有紅細胞滲出于血管外，其代謝產物含鐵血黃素，形成皮膚色素沉著。在靜脈血栓形成時，會引起淋巴淤滯、回流障礙，加重肢體的腫脹。DVT臨床表現(xiàn)：在急性期，發(fā)病急驟，患肢脹痛或劇痛，股三角區(qū)或小腿有明顯壓痛;患肢廣泛性腫脹，患肢皮膚呈暗紅色，溫度升高;患肢廣泛性淺靜脈怒張;Homans征、Neuhof征陽性。腓腸肌牽拉實驗(Homans征)：將足向背側急劇彎曲時，可引起小腿肌肉深部疼痛。小腿深靜脈血栓時，此征常為陽性。這是由于腓腸肌及比目魚肌被動伸長時，刺激小腿血栓靜脈而引起。壓痛(Neuhof征)：靜脈血栓部位常有壓痛。因此，下肢應檢查小腿肌肉、腘窩、內收肌管及腹股溝下方股靜脈。DVT慢性期(深靜脈血栓形成后綜合征)由于下肢靜脈回流障礙和后期靜脈血液逆流，淺靜脈怒張和曲張，活動后肢體凹陷性腫脹、脹痛;出現(xiàn)營養(yǎng)障礙改變，皮膚色素沉著，淤血性皮炎，淤血性潰瘍。

根據(jù)靜脈血栓的部位不同，DVT可出現(xiàn)各種不同的臨床表現(xiàn)，分為三種類型。周圍型：血栓位于腘靜脈以下，手術后最易發(fā)生血栓的部位，但因癥狀輕微，容易漏診。小腿肌肉靜脈叢血栓形成也屬周圍型。中心型：髂股靜脈血栓形成，血栓脫落可導致肺動脈栓塞，威脅患者生命。混合型：全下肢深靜脈內均有血栓形成，由周圍型或中央型擴展而來。

50%的DVT患者可以無癥狀。DVT的檢測方法有彩色多普勒血管超聲，為首選的檢查方法;下肢靜脈造影，最準確，可以定位確定范圍及側支循環(huán)建立情況;電阻抗靜脈圖像法通過下肢血容量改變引起電阻改變，測定靜脈血流情況，如靜脈回流受阻，靜脈容量及最大靜脈回流量下降，對膝以上血流量的變化敏感性較高。超聲診斷可疑或超聲陰性但臨床高度懷疑時可做MRI，從解剖上能清楚地看到腹股溝韌帶上的部位，可診斷有無盆腔靜脈血栓。

2.4.2 PE

2.4.2.1 病理生理 肺動脈被栓子堵塞后，無血液灌注的肺泡不能進行有效的氣體交換，使肺泡死腔變大，栓塞區(qū)域出現(xiàn)通氣－灌注失常，發(fā)生低氧血癥;栓子在肺血管內可引起各種血管活性物質如5-羥色胺、組織胺、緩激肽等的釋放，刺激肺泡壁上的受體，導致呼吸困難、心率快、咳嗽、支氣管及血管痙攣，血管通透性增加，氣道阻力增高，通氣受限，損傷肺功能。神經體液因素除引起肺動脈收縮外，還可引起冠狀動脈、體循環(huán)血管的收縮，導致呼吸、心臟驟停;肺泡表面活性物質減少，出現(xiàn)充血性肺不張，可引起咯血。

2.4.2.2 PE臨床表現(xiàn) 主要取決于栓子栓塞的部位及栓子的大小。主要表現(xiàn)有呼吸過快(89%)、氣短(81%)、胸痛(72%)、不安(59%)、咳嗽(54%)、心動過速(43%)和咯血(34%)。呼吸困難、胸痛和咯血是PE的三聯(lián)癥，但PE的癥狀和體征都是非特異性的，臨床有典型肺梗死三聯(lián)癥的患者不足1/3。血管床有50%被阻塞時，可出現(xiàn)肺動脈高壓。栓塞前如有嚴重的心肺疾患，對PE的耐受性差，肺動脈高壓的程度會更為嚴重。神經體液因素除引起肺動脈收縮外，還可引起冠狀動脈、體循環(huán)血管的收縮，導致呼吸、心臟驟停。70% ～95%PE的栓子來自下肢深靜脈血栓，近40%的有DVT的無癥狀患者伴有PE。來自盆腔靜脈血栓的婦女常無癥狀，直至PE的癥狀發(fā)生。少數(shù)栓子來自于右心或其它部位。多發(fā)生于產后，但產前也常見。發(fā)生于產后者死亡率更高。

2.4.2.3 輔助檢查 包括血氣分析、胸部X射線、心電圖、經胸與食管二維超聲心動圖、肺動脈造影和血漿D-Dimer。美國胸科學會強烈推薦進行了三個具體方案：X射線胸片是首選的輻射相關檢查;X射線胸片正常時選擇肺閃爍顯像;在孕婦用CT肺動脈造影(CTPA)，而不是數(shù)字減影血管造影(DSA)[11]。

血漿D-二聚體對于診斷血栓性疾病的敏感性為98%，但特異性約為30%。血漿D-二聚體是纖維蛋白單體經活化因子Ⅷ交聯(lián)后，再經纖溶酶水解所產生的一種特異性降解產物，只要機體血管內有活化的血栓形成及纖維溶解活動，D-二聚體就會升高。由于PE患者D-二聚體水平持續(xù)增高，時間一般在1周以上，如果小于500 ng/ml可排除PE。

2.4.2.4 診斷 重要的是提高對 PE的認識。有典型征象的PE患者不多，心電圖和胸部X射線改變常是一過性的?；颊咄ǔH有一、兩個提示可能有PE的癥狀，如突發(fā)“原因不明”的氣短，特別是勞力性呼吸困難，當伴有一側下肢腫脹、疼痛者更需考慮有PE的可能。及時請呼吸科會診，根據(jù)病情進行相應的輔助檢查。重癥PE發(fā)病急驟，死亡者80%在發(fā)病后2小時以內，因此對PE的治療搶救必須爭分奪秒。急救處理措施包括穩(wěn)定患者血流動力學不穩(wěn)定狀態(tài)，治療已發(fā)生的栓塞和防止血栓栓塞的再發(fā)生。

2.4.2.5 治療[12]妊娠期 VTE的發(fā)生有若干的高危因素，一旦發(fā)生VTE，必須盡快進行治療，從而降低與之相關的PE病死率以及DVT的擴展、栓塞后腿部綜合征的發(fā)生率。預防性治療比VTE發(fā)生后再進行治療更能降低該病的發(fā)病率及死亡率。①一般處理：包括嚴密監(jiān)測生命體征，保持安靜，絕對臥床2～3周，保持大便通暢，應用抗生素預防并發(fā)感染;記錄24小時出入量;吸氧，鼻導管或面罩，氧濃度以維持PaO2在70～100 mmHg為宜;留置中心靜脈導管輸入膠體液或晶體液擴容。監(jiān)測心排血量、肺動脈壓，必要時插漂浮導管。應用多巴胺、多巴酚丁胺或去甲腎上腺素，維持MAP＞80 mmHg，尿量＞50ml/h。對癥治療：對于嚴重胸痛者可給與止痛藥物嗎啡或鹽酸哌替啶。阿托品或654-2、氨茶堿解除支氣管痙攣，有心力衰竭用西地蘭強心治療。應用腎上腺皮質激素?？刂菩穆墒С！＂谌芩ㄖ委煟簩τ行┪Ｖ鼗颊?，根據(jù)臨床情況作出診斷后就開始溶栓治療，不宜等待核素掃描和肺動脈造影結果。主要用于2周內的新鮮血栓栓塞，愈早愈好。溶栓療法出血發(fā)生率為5% ～7%，致死者約1%。溶栓治療可迅速溶解血栓，恢復肺組織再灌注和逆轉右心衰竭，增加肺毛細血管血容量及降低病死率和復發(fā)率。指征為：大塊肺栓塞;PE伴休克;原有心肺疾病的次大塊肺栓塞引起循環(huán)衰竭者。溶栓治療絕對禁忌證：活動性胃腸道出血，兩個月內的顱內出血，顱、脊柱術后。相對禁忌證：10天內外科大手術、分娩，近期嚴重胃腸道出血，肝腎功能衰竭，嚴重創(chuàng)傷及高血壓患者收縮壓＞200 mmHg，舒張壓＞110 mm-Hg。FDA批準的溶栓方案：鏈激酶(SK)負荷量25萬U/30min，繼10萬U/h，維持24小時靜脈滴注。鏈激酶分子量高不通過胎盤，是常用溶栓劑。尿激酶(UK)負荷量 2000 U/(0.454 kg·10 min)，繼2000 U/0.454(kg·h)，維持12～24小時靜脈滴注。重組組織型纖溶酶原激活物(rtPA)100 mg/2 h，靜脈滴注。用藥前后測定血小板、凝血時間、凝血酶原時間、部分凝血活酶時間。嚴重出血時可用氨基己酸對抗。③抗凝治療：一旦明確診斷或高度懷疑PE者，應立即開始抗凝治療，可防止栓塞的繼續(xù)發(fā)展和再發(fā)，使自身纖溶機制溶解己存在的血栓。目前常用的有肝素和華法林。但單純抗凝的療效及遠期結果遠不如與溶栓并用好。抗凝治療1～4周，肺動脈血塊完全溶解者為25%，4個月后為50%。④外科治療：血栓切除術，在內科治療無效或肺栓塞范圍＞50%時，有明顯肺動脈高壓和心排出量減低者，行血栓切除術治療可及時挽救母嬰的生命，該法在孕產婦PE的急救方面已取得了顯著的效果。下肢深靜脈栓塞的切除則阻斷了大部分復發(fā)性PE的源頭。在確認血栓來自下腔靜脈系統(tǒng)后，安裝下腔靜脈濾器可以降低PE的危險，可從頸靜脈、股靜脈放置，一般放置10日取走，亦可長期放置。常規(guī)行下腔靜脈造影，確定下腔靜脈和釋放途徑靜脈無血栓形成，將濾器放置于平腎靜脈開口之下的下腔靜脈。⑤產科處理：孕期因高凝狀態(tài)，肝素用量較大，臨產分娩時需停藥。分娩時，抗凝治療是否引起出血取決于肝素劑量、途徑及給藥的時間、切口及撕裂的程度、產后子宮收縮的強度、是否有其他凝集缺陷的存在。若近期發(fā)生PE，但又必須剖宮產時，是個嚴重的問題;減少肝素的用量可再栓塞，充分劑量的肝素治療亦可發(fā)生危及生命的大出血，調整好肝素的劑量十分重要。使用肝素時需準備硫酸魚精蛋白，防止血液凝固性增加。⑥預防：識別有血栓栓塞性疾病風險的孕婦，據(jù)其情況提供個體化的預防措施很重要。血栓栓塞傾向的篩查抗核抗體(ANA)、ACL、抗β2-GP抗體、狼瘡抗凝物、抗凝血酶Ⅲ、C蛋白和蛋白S和血小板。對有心臟機械換瓣、心房纖顫、創(chuàng)傷、長時間臥床或手術后的婦女也要進行篩查，及時開始預防性的抗凝治療。對已發(fā)生明顯臨床癥狀、高度懷疑PE者，需立即開始積極的抗凝治療。防止血液凝固性增加及血管損傷，手術操作輕柔，保護暴露于手術野的血管，在手術中應及時糾正脫水，保持水、電解質平衡，減少出血量，預防術后感染。避免血流減慢術后鼓勵病人深呼吸，每小時12～15次，以增加橫膈肌運動，減小胸腔壓力，促進血液循環(huán)。鼓勵患者在床上多翻身或屈伸膝，踝、趾關節(jié);早期下床活動，避免長時間的半臥位，不放膝墊，必要時下肢熱敷促進血液循環(huán)。長期臥床者應用分級加壓長筒襪或間歇性序貫充氣泵。

預防性抗凝：血栓栓塞疾病的低危患者：僅有一次前次血栓栓塞性史，可用小劑量阿司匹林75mg/d或肝素5000單位每12小時皮下，確診妊娠開始直到分娩停用。分娩后改為連續(xù)使用肝素6周或2～7天后換成華發(fā)林，連續(xù)用5周以上。血栓栓塞性疾病高?；颊撸河幸淮我陨系那按窝ㄋㄈ允罚螂m然僅有一次前次血栓栓塞性史但有血栓栓塞的家族或血栓癥化驗檢查陽性者。肝素7500～10000U，每12小時皮下，或低分子量肝素依諾40 mg/d。確診妊娠開始或在前次妊娠發(fā)生血栓栓塞的孕期前4～6周開始抗凝治療，產后繼續(xù)用肝素6～12周或2～7天后改用華發(fā)林。

妊娠期抗凝適應證血栓的預防性抗凝治療目前尚有爭議。對VTE進行預防性治療的對象、時機以及方法均未統(tǒng)一，抗凝治療的程度應取決于每個個體血栓形成傾向的具體高危因素。盡管VTE在妊娠期間和產后期間的風險增加，但大多數(shù)女性不需要抗凝。對可能需要妊娠期抗凝的婦女應該在受孕前評估，至少在妊娠早期。普通肝素或低分子肝素出血等并發(fā)癥的風險高達2%，對于有血栓病史的婦女、獲得性或遺傳性易栓癥且有不良妊娠結局病史的婦女預防性抗凝可能是有益的。處于血栓性死亡率高風險的婦女、機械心臟瓣膜、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓癥、充分抗凝后的復發(fā)性血栓形成的歷史、心肌梗死病史者應勸阻妊娠。

妊娠期VTE預防性抗凝：曾經完全抗凝的婦女經繼續(xù)進行抗凝治療，推薦在整個妊娠期及產后6～12周都進行正規(guī)的抗凝治療，之后再重新開始既往采取的抗凝治療。易栓癥檢測的結果不會改變妊娠期抗凝的建議，但可能會改變用藥劑量。雖然有些專家建議對所有遺傳性易栓癥孕婦進行血栓預防，但如果沒有血栓或不良妊娠結局史的孕婦抗凝可能沒有必要。例外情況是有多個易栓因素。華法令是除妊娠外的長期抗凝首選制劑，早期妊娠對胎兒有不良影響，在器官發(fā)生的關鍵時期，流產風險是15% ～56%，有多達30%的先天性畸形的危險。在受孕前把華法林換成低分子量肝素。在妊娠期抗凝的首選藥物是肝素類藥物，肝素或低分子肝素都不穿過胎盤，妊娠期安全。肝素抗凝在妊娠期應用有特殊性，由于孕婦血容量增加40% ～50%，藥物分布容積增加，腎小球濾過增加導致排泄增加，肝素結合蛋白增加，半衰期短，峰濃度低，通常需較高劑量和頻繁給藥。在非妊娠患者中，低分子肝素比普通肝素的副作用少，妊娠期的應用的研究較少。普通肝素可能導致出血、骨質密度減低、椎體骨折和肝素誘發(fā)的血小板減少癥(HIT)的風險，而低分子肝素較少出血、HIT的風險較小、骨質流失少、但較昂貴、半衰期較長，可能影響分娩的時機。沒有妊娠期使用抗凝劑的大樣本試驗，妊娠期抗凝劑的使用建議是根據(jù)病例研究和專家意見提出的。

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