植入用緩釋氟尿嘧啶治療進(jìn)展期胃癌安全性及效果觀察

楊 春，李 平，張 偉，王 康

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院胃腸外科，四川成都610072)

胃癌的腹腔化療是術(shù)后綜合治療的一種方法，也是殺滅腹腔脫落癌細(xì)胞(exfoliated cancer cell，ECC)，防止局部復(fù)發(fā)主要手段之一。我院2011年8月至2012年2月對(duì)進(jìn)展期胃癌患者實(shí)施緩釋5-氟尿嘧啶術(shù)中腹腔化療(intraperitoneal chemotherapy，IPC)，安全有效，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年8月至2012年2月我科收治的96例患者，術(shù)前病理均確診為胃癌，分為治療組和對(duì)照組各48例。治療組男32例，女16例;年齡33～82歲，平均56歲;病理類型:高分化腺癌21例，低分化腺癌15例，印戒細(xì)胞癌12例;臨床分期:II期23例，III期25例。對(duì)照組男30例，女18例;年齡27～76歲，平均53歲;病理類型:高分化腺癌22例，低分化腺癌17例，印戒細(xì)胞癌9例;臨床分期:II期28例，III期20例。兩組性別、年齡、病情分期等各方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有入組患者入院后行常規(guī)系統(tǒng)檢查，均行胃癌根治術(shù)(D2)。治療組:手術(shù)完畢后用43℃蒸餾水2000 ml浸泡腹腔5 min吸除，將總量800 mg植入用緩釋5-氟尿嘧啶(商品名:中人氟安，蕪湖中人藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.1 g)放置在已經(jīng)裸化的胃左動(dòng)脈、肝固有動(dòng)脈、腹腔干、脾動(dòng)脈根部、腹主動(dòng)脈和左腎相鄰處以及胰腺的前面，相當(dāng)于第7、8、9、11、16 淋巴結(jié)所在部位，每一個(gè)植藥點(diǎn)劑量100～150 mg，兩個(gè)植入點(diǎn)之間的距離大于3 cm，吻合口部位不放置藥物。對(duì)照組:使用傳統(tǒng)方法，手術(shù)完畢后用43℃蒸餾水2 000 ml+5-氟尿嘧啶2000 mg浸泡腹腔5 min。

1.3 觀察項(xiàng)目 ①術(shù)后并發(fā)癥:化學(xué)性腹膜炎，患者有腹膜刺激癥狀如明顯腹痛、腹脹伴有腹肌緊張、發(fā)熱和血白細(xì)胞升高等表現(xiàn);經(jīng)細(xì)菌學(xué)證實(shí)的切口感染和/或裂開(kāi);吻合口漏;腹腔膿腫;術(shù)后早期粘連性腸梗阻;盆腔積液。②化療不良反應(yīng):嚴(yán)重的消化道反應(yīng)，包括排除其他原因引起的不能忍受的惡心、反復(fù)嘔吐、明顯厭食等癥狀;骨髓抑制，外周血白細(xì)胞(WBC)＜4.0×109/L，紅細(xì)胞(RBC)＜3.5×1012/L，血小板(PLT)＜100×109/L;肝功能異常，包括血膽紅素、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、堿性磷酸酶等指標(biāo)2項(xiàng)或2項(xiàng)以上異常;腎功能異常，血尿素氮、肌酐1項(xiàng)或2項(xiàng)高于正常。血常規(guī)和肝腎功能于手術(shù)后每三天復(fù)查一次直至出院。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 11.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況 兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表1。3例出現(xiàn)傷口感染均為合并糖尿病患者，4例傷口局限性滲出，細(xì)菌培養(yǎng)未發(fā)現(xiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)，考慮脂肪液化;4例不完全性腸梗阻中治療組1例和對(duì)照組3例均為再次手術(shù)。

表1 兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況 (n)

2.2 兩組生化指標(biāo)、住院天數(shù)及不良反應(yīng)情況 兩組術(shù)后ALT、WBC與術(shù)前比較均有顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，兩組住院天數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表2。所有患者未見(jiàn)明顯消化道反應(yīng)、骨髓抑制等不良反應(yīng)，均順利出院。3例患者出現(xiàn)輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，一周后下降至正常。其他患者無(wú)腹腔相關(guān)并發(fā)癥和化療不良反應(yīng)的發(fā)生。

表2 兩組生化指標(biāo)及住院天數(shù)比較

3 討論

3.1 胃癌早期化療的必要性 胃癌患者的主要死亡原因是腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，資料顯示胃癌治療失敗的病例中高達(dá)53%的患者僅有局部復(fù)發(fā)而無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［1，2］。胃癌浸及黏膜下層易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，浸及漿膜后易出現(xiàn)腹腔種植轉(zhuǎn)移。所以，如何減少胃癌術(shù)后腹腔轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是改善預(yù)后的關(guān)鍵。臨床治療中雖然通過(guò)規(guī)范化的根治性手術(shù)，切除原發(fā)病灶，清掃區(qū)域淋巴結(jié)，但易存在腫瘤細(xì)胞殘留及血液腫瘤細(xì)胞微轉(zhuǎn)移，欲提高患者3年、5年生存率，需術(shù)后早期化療殺死外科醫(yī)生難以清掃的殘留腫瘤細(xì)胞。研究表明在原發(fā)腫瘤病灶切除后24 h內(nèi)殘留癌細(xì)胞就會(huì)發(fā)生動(dòng)力學(xué)改變，呈現(xiàn)加速增值的態(tài)勢(shì)，1周后即可增長(zhǎng)為肉眼可見(jiàn)的腫瘤病灶，因此術(shù)后早期化療是殺滅腫瘤細(xì)胞最理想的時(shí)間。

3.2 IPC的優(yōu)缺點(diǎn) 近年來(lái)，針對(duì)胃癌新輔助化療，晚期胃癌化療的研究不斷深入，并取得一定的進(jìn)展［3，4］。在注重全身綜合治療的同時(shí)，IPC得到了越來(lái)越多的關(guān)注。傳統(tǒng)IPC多采用化療藥物的水溶劑，如氟尿密啶和鉑劑等，結(jié)合溫?zé)峁嘧⒌姆椒?，在手術(shù)關(guān)腹前和手術(shù)后1周開(kāi)始實(shí)施，每周一次，共3～4次［5，6］。提高IPC 療效的關(guān)鍵在于:早期應(yīng)用;保持局部較高的藥物濃度而全身不良反應(yīng)低;維持藥物較長(zhǎng)的作用時(shí)間。5-氟尿嘧啶的療效有明顯的時(shí)間依賴性，即作用時(shí)間越長(zhǎng)療效越好。氟尿嘧啶等稀釋液進(jìn)行腹腔溫?zé)峁嘞椿蛑酶骨换煴眯g(shù)后腹腔滴注化療是目前胃癌術(shù)后主要的IPC手段，其優(yōu)勢(shì)在于可以達(dá)到較高的局部藥物濃度并且全身不良反應(yīng)較小。但其缺陷也很明顯:①由于氟尿嘧啶水溶劑在腹腔內(nèi)有效作用時(shí)間太短，僅為6～8 h，一次給藥難以達(dá)到滿意的療效。②化療藥物在腹腔內(nèi)的治療效果與腫瘤大小有很大的相關(guān)性，由于化療藥物從表面滲透入腫瘤的深度有限，因此當(dāng)腫瘤＞0.5 cm時(shí)，腹腔化療效果就會(huì)受到很大影響［7］。③化療泵的長(zhǎng)期放置容易引起感染，而且由于化療泵導(dǎo)管周圍竇道形成等原因會(huì)影響藥物擴(kuò)散，無(wú)法起到腹腔化療的作用。如何有效地提高化療藥物的作用時(shí)間就成為IPC研究的一個(gè)新熱點(diǎn)。

3.3 植入用緩釋氟尿嘧啶的優(yōu)點(diǎn)和方法 近年來(lái)一種新型的植入用緩釋氟尿嘧啶制劑得到重視［8～10］。植入用緩釋氟尿嘧啶為氟尿嘧啶的固體緩釋植入劑，其氟尿嘧啶的緩慢釋放可持續(xù)15天以上，可以在術(shù)中第一時(shí)間、方便地將藥物給到任一可能有腫瘤細(xì)胞殘留的部位，能夠在給藥區(qū)域較長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定維持較高的藥物濃度，有利于殺死手術(shù)中沒(méi)有切除的亞臨床病灶、微小轉(zhuǎn)移灶以及腹腔內(nèi)的游離癌細(xì)胞。植入用緩釋氟尿嘧啶具有緩釋和靶點(diǎn)的雙重特性，對(duì)于肉眼可見(jiàn)病灶可以用植入針將藥物直接植入到腫瘤內(nèi)部，其在腫瘤內(nèi)有效藥物濃度擴(kuò)散半徑約為3～6 cm，是一種理想的局部化療制劑。其優(yōu)點(diǎn)在于:釋藥期長(zhǎng)達(dá)240 h，作用持久。經(jīng)靶位植入后，局部組織濃度高，藥物濃度對(duì)作用時(shí)間之積分AUC是外周血的數(shù)十到近千倍，故可大大提高療效，減輕全身不良反應(yīng)。一次性完成植入，操作簡(jiǎn)單，患者易于接受。組織內(nèi)擴(kuò)散能力強(qiáng)，擴(kuò)散半徑達(dá)3～6 cm，提高了藥物的接觸面積。腹腔相關(guān)并發(fā)癥少，安全性好。

在術(shù)中植入氟尿嘧啶植入劑方法上，我們采用點(diǎn)播、散播和點(diǎn)播散播相結(jié)合的方式，旨在使藥物有效的接觸可能殘留癌細(xì)胞的部位。對(duì)于有淋巴結(jié)腫大的鄰近有浸潤(rùn)的組織、腹膜，在清掃后，在其部位點(diǎn)播植入;對(duì)于無(wú)淋巴結(jié)腫大，已浸潤(rùn)漿膜層，以散播植入;吻合口是復(fù)發(fā)的重要部位，以散播為主;本組織吻合口附近散播48例，均未出現(xiàn)吻合口漏和吻合口出血等并發(fā)癥。同時(shí)我們注意在吻合口及裸化的血管附近散播的濃度控制在50 mg，并保持距離它們3 cm，進(jìn)展期胃癌根治切除淋巴結(jié)后，在易轉(zhuǎn)移區(qū)域淋巴結(jié)部位如胃左、右動(dòng)脈，胃網(wǎng)膜左右動(dòng)脈根部，胰體尾上下，行點(diǎn)播植入，肝右葉表面，瘤床進(jìn)行散播植入。全組48例胃癌第26組淋巴結(jié)均未清掃，15例行腹主動(dòng)旁植入。

本研究通過(guò)對(duì)48例進(jìn)展期胃癌患者，實(shí)施術(shù)中植入緩釋氟尿嘧啶進(jìn)行IPC，具有早期大劑量、高濃度化療藥物的沖擊作用，還可以維持相對(duì)較長(zhǎng)的藥物作用時(shí)間。結(jié)果顯示，對(duì)于中晚期患者，該方法有明顯的療效，且具有良好的耐受性，并初步觀察手術(shù)后的腹腔相關(guān)并發(fā)癥和化療不良反應(yīng)的發(fā)生情況，表明手術(shù)中使用緩釋氟尿嘧啶進(jìn)行IPC是一種簡(jiǎn)單、安全的化療方法，但由于病例數(shù)較少、隨訪時(shí)間短，其安全性評(píng)估和治療效果評(píng)價(jià)，有待進(jìn)一步探討和深入研究。

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