和肽素在心血管疾病中的應用研究進展

賈 駿，張冬穎 綜述，覃 數(shù)審校

JIA Jun，ZHANG Dong-ying，QIN Shu

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心內科，重慶400016)

精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)即抗利尿激素，是下丘腦-垂體-腎上腺軸系統(tǒng)分泌的主要激素之一，急性和慢性應激均能激活下丘腦-垂體-腎上腺軸系統(tǒng)，促進血液AVP濃度升高［1］。研究表明在急慢性心力衰竭、急性心肌梗死、敗血癥性休克等嚴重疾病中AVP升高預示預后不良，提示AVP 可作為疾病預后的重要標志物［2，3］。

和肽素是AVP原C末端的一部分，由39個氨基酸殘基組成，相對分子量為5000 dol，在體內與AVP同源且呈等量生產［4］。與AVP相比，和肽素不受血小板影響，臨床檢測準確性高;血漿或血清和肽素在體外室溫下穩(wěn)定性顯著高于AVP(室溫下至少可保存7天。血清和肽素，或加乙二胺四乙酸 、肝素、枸櫞酸的血漿中可在4℃下保存14天，在-80℃溫度中保存80天)，實驗可重復性好［5］;和肽素分子量較大，可使用敏感度更高的夾心免疫測定法;血清和肽素濃度可經化學發(fā)光法手工或全自動測量儀器在1小時內獲得。和肽素可作為AVP濃度的替代物。

1 AVP與和肽素的功能及和肽素正常值

AVP的生理作用:①通過血管平滑肌細胞和血小板V1a受體引起血管收縮、血小板聚集［6］;②作用于垂體前葉的V1b受體，參與促腎上腺皮質激素分泌［7］;③作用于腎臟集合管的V2受體，發(fā)揮抗利尿作用，減少液體排出［8］。2004年Barat等報道，和肽素可能通過鈣聯(lián)接蛋白/鈣網織蛋白系統(tǒng)作用，輔助錯誤折疊單體發(fā)生重新折疊，保證AVP生物學效應穩(wěn)定，參與AVP的形成、轉運以及AVP原細胞內加工［9］，但在神經細胞以外和肽素是否有生物學功能尚無定論。

2008年我國學者研究亞洲健康人群和肽素的平均值為11.06 pmol/L(3.71 ～22.00 pmol/L)［10］。2009年Bhandari等［11］檢測706名歐洲健康個體，血漿和肽素的中位數(shù)值＜5 pmol/L(1～12 pmol/L)。男性和肽素濃度較女性稍高，但兩者濃度中位數(shù)的差異值僅為 1 pmol/L［10，12］，與其它許多生物學標志物不同，和肽素濃度在不同的年齡組間無顯著差異［12］。

2 和肽素在心血管疾病臨床中的應用

2.1 和肽素與心力衰竭 高血壓、缺血性心肌病、心臟瓣膜疾病、心肌病等各種病因導致的心力衰竭患者血漿和肽素水平顯著高于對照人群［13，14］。血漿和肽素水平與心力衰竭患者死亡率，或心力衰竭再入院率等心血管不良事件密切相關［15］。

2.1.1 和肽素與慢性心力衰竭 在有關慢性心力衰竭患者預后的多項研究中，和肽素被認為是一個強有力的獨立預測因子。Stoiser等［13］以死亡、再入院為終點事件隨訪268例慢性晚期心力衰竭患者超過15.8個月發(fā)現(xiàn):和肽素對慢性晚期心力衰竭的預后危險預警價值優(yōu)于B型腦鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)。Neuhold 等［16］對786 例紐約心功能分級(New York Heart Association，NYHA)Ⅰ ～ Ⅳ級患者一項長達24月的研究，結果顯示:和肽素預測慢性心力衰竭患者死亡率的價值優(yōu)于B型腦鈉肽和N末端B型利鈉肽(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-pro-BNP);在 NYHA II～III級心力衰竭患者中，和肽素是預測死亡率最有效的獨立危險因子;而血清鈉是NYHA IV級患者預后最佳獨立預測指標，說明無論心力衰竭的臨床癥狀是否嚴重，和肽素水平升高均提示預后不良。

在慢性穩(wěn)定性心力衰竭患者中Tentzeris等［17］發(fā)現(xiàn)，血漿和肽素和超敏肌鈣蛋白T(high-sensitivity cardiac Troponin T，hs-cTnT)分別單獨應用，或兩者聯(lián)合都是評估慢性穩(wěn)定性心力衰竭患者死亡和再入院風險的強力預測因子。這表明同時評估心肌損傷和抗利尿激素系統(tǒng)具有一定的預后相關性。Silva Marques等［18］在NYHA III～IV 級射血分數(shù)下降的慢性心力衰竭研究中發(fā)現(xiàn):NYHA(III～IV)級患者和肽素、NT-pro-BNP、肺動脈壓(pulmonary artery systolic pressure，PASP)、下腔靜脈寬度比 NYHA II級顯著升高(P＜0.05);隨訪18月，以死亡為終點事件，死亡率與心衰癥狀嚴重程度相關，各指標ROC 曲線下面積分別是:0.76、0.81、0.88、0.91(P＜0.01)，但在多元回歸分析中只有肺動脈壓、血清肌酐可作為預后的獨立預測因子。

2.1.2 和肽素與急性心力衰竭 和肽素對急性心力衰竭短期(＜14天)預后價值較高。BACH(the biomarkers in acute heart failure study)研究顯示:和肽素濃度對急性心力衰竭患者短期死亡預后評估價值大于BNP、NT-pro-BNP和肌鈣蛋白(troponin)，四者ROC曲線下面積分別是:0.803(95%CI:0.763～0.838，P ＜ 0.001)、0.484(95%CI:0.438 ～0.531，P=0.768)、0.586(95%CI:0.539 ～ 0.631，P=0.179)和 0.755(95%CI:0.711～0.795，P ＜0.001)。和肽素聯(lián)合腎上腺髓質素前體中段肽(Prepro-adrenomedullin，MR-proADM)后 ROC 曲線下面積為 0.818(95%CI:0.779～0.852，P＜0.001)，對急性心力衰竭患者死亡的風險預測價值高于目前所有其他生物學標志物。研究同時顯示，隨著隨訪時間延長BNP、NT-proBNP的預測價值逐漸增加［19］，但在隨訪90天終點仍沒有超過和肽素。

和肽素對急性心力衰竭遠期預后價值尚有待進一步探討。Alehagen等［20］隨訪470例心力衰竭患者長達13年，發(fā)現(xiàn)和肽素水平與患者全因死亡率相關，如果聯(lián)合NT-proBNP，則對疾病死亡率的預測作用更強。

2.2 和肽素與急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI) 與肌紅蛋白相比，和肽素在AMI發(fā)病早期即有顯著增高，且可以快速定量?，F(xiàn)有眾多研究表明，和肽素聯(lián)合肌鈣蛋白用于AMI診斷具有極高靈敏度和重要陰性排除價值，此外尤其是在并發(fā)心力衰竭的患者中，和肽素水平升高提示較差的預后和較高的AMI后不良事件風險。盡管和肽素在AMI臨床應用很有前景，但目前仍需更大規(guī)模的臨床實驗評估和肽素在日常臨床實踐中的價值。

2.2.1 和肽素判斷早期AMI的臨床價值 2009年Reichlin等［21］報道在487例胸痛患者中，最終確診為AMI的81例患者和肽素水平明顯高于非AMI組，其中ST段抬高性心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者和肽素水平明顯高于非ST段抬高性心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)患者和不穩(wěn)定心絞痛患者，和肽素聯(lián)合肌鈣蛋白T組與單獨肌鈣蛋白T組相比ROC曲線下面積分別是0.97(95%CI:0.95～0.98)和0.86(95%CI:0.80～0.92)(P＜0.001)。和肽素與肌鈣蛋白兩者聯(lián)合應用(和肽素＜14 pmol/L+肌鈣蛋白T≤0.01 mg/L)對急性心肌梗死的陰性預測價值為99.7%、敏感性為98.8%，提示因胸痛就診患者，如和肽素與肌鈣蛋白均正常，幾乎可以排除AMI可能性。2010年Keller等［22］研究進一步證實上述結果。

目前，血漿和肽素在急性心肌缺血事件的臨床價值仍有一定爭議［23］。一項聯(lián)合血漿和肽素與hscTNT快速排除早期NSTEMI的診斷性研究提示和肽素能夠提供較大附加預測價值。當設定hs-cTNT與和肽素濃度均小14 pmol/L為排除標準時，診斷敏感度為97.7%(95%CI:91.9% ～99.7%);陰性預測價值為99.03%(95%CI:96.6% ～99.9%);診斷特異度:55.9%(95%CI:50.6% ～61.0%);陽性預測價值:34.4%(95%CI:28.5% ～40.7%)。說明聯(lián)合和肽素、hs-cTNT截斷值比單獨應用hs-cTNT除外NSTEMI更有價值，但在時間依賴性的連續(xù)生物學標志物ROC曲線分析中聯(lián)合應用兩項指標并沒有比單獨應用hs-cTNT對疾病的診斷提供更大的價值［24］。另一項和肽素聯(lián)合肌鈣蛋白 I(cardiac troponin I，cTnI)快速診斷 NSTEMI的研究表明［25］:除了肌鈣蛋白I，和肽素亦可以提高NSTEMI早期診斷的準確性，但兩者聯(lián)合應用的敏感度卻不足以完全排除 NSTEMI可能性。目前最新的 CHOPIN(Copeptin Helps in the early detection Of Patients with acute myocardial infarction study)研究，囊括2000例急診胸痛患者的多中心大型臨床觀察性研究正在進行中，CHOPIN實驗有可能幫助我們明確明確和肽素在診斷早期AMI中的應用價值。

2.2.2 和肽素在AMI合并心力衰竭患者中的應用在AMI后導致的心肌重塑研究中，Kelly等［26］發(fā)現(xiàn)和肽素水平與心室重塑、左室容積、左室功能失調以及心肌梗死后心力衰竭相關。

和肽素與AMI后心力衰竭患者預后密切相關。在AMI導致心力衰竭的LAMP(leicester acute myocardial infarction peptide)研究中，Charpentier等［25］隨訪980例AMI后心力衰竭患者，平均跟蹤調查342天發(fā)現(xiàn):患者入院時血漿和肽素水平在死亡組和幸存組分別為18.5 pmol/L(0.6～441 pmol/L)和6.5 pmol/L(0.3～267 pnml/L)，差異有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.0005)。在隨訪60天內死亡或再入院的患者中血漿和肽素水平與NT-proBNP均是獨立危險預測因子，患者血漿肽素水平進行危險分層，血漿和肽素水平與患者預后呈現(xiàn)負性相關，和肽素水平越高，預后越差。2009年多中心實驗OPTIMAAL(Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan)［27］224 例 AMI患者亞組研究結果進一步證明:和肽素是預測AMI后心力衰竭患者發(fā)生不良終點事件的有力生物學指標。

2.3 和肽素與低鈉血癥 Neuhold等［16］發(fā)現(xiàn)，和肽素是NYHA II～III患者預后評估的最佳獨立預測指標，而血清鈉是NYHA IV級患者預后最佳獨立預測因子，提示和肽素與血清鈉可能相互影響，但目前沒有相關研究解釋精氨酸加壓素系統(tǒng)在低鈉血癥中是否被激活以及如何被激活，因此和肽素水平與低鈉血癥的相關性還存有爭議。

BACH研究顯示，隨訪急性心力衰竭患者90天，低鈉血癥合并有高和肽素水平患者較合并低和肽素患者，90天內發(fā)生死亡或再入院的風險顯著增高［28］。和肽素與血清鈉、利納肽聯(lián)合，可顯著增強對急性心力衰竭患者90天內不良事件預測能力。提示和肽素似乎與血清鈉有一定關聯(lián)。

但Balling等［29］最新的研究得出的結論相反:和肽素對慢性心力衰竭死亡率的預測價值不受到血清鈉水平和袢利尿劑的影響，并且和肽素不能預測心衰患者未來是否會出現(xiàn)低鈉血癥，喻示二者之間的關聯(lián)可能并不密切。

和其他大多數(shù)生物學標記物一樣，人體內和肽素濃度水平變化也受多種因素影響:①性別對和肽素水平的影響。現(xiàn)有研究表明男性體內和肽素濃度較女性稍高［10，12］;②和肽素的代謝主要通過腎臟排泄，和肽素水平與腎臟腎小球濾過率功能密切相關［11］;③疾病誘發(fā)激活的神經內分泌系統(tǒng)錯綜復雜，雖然AVP與和肽素主要分泌于下丘腦垂體后葉區(qū)，其部位處于下丘腦-垂體-腎上腺軸系統(tǒng)上游，但仍會受到皮質類固醇激素的負性影響。在和肽素作為臨床生物學標志物的應用中我們需要考慮到上述情況對診斷及預后判斷的影響［30］。

3 結語

綜上所述，在心血管系統(tǒng)疾病的臨床應用中，和肽素能為心力衰竭患者提供風險評估，進行危險分層，在預后估計方面的價值是現(xiàn)在研究的熱點，但其臨床應用仍有待進一步大型研究證實其有效性。針對AMI患者的診斷與鑒別，和肽素濃度水平在其反應時間上具有一定的優(yōu)勢，但目前我們需要進一步深入研究以確定理想的截定值水平用以臨床判定，或許它能成為排除急性心肌缺血性疾病理想的生物學指標。也許它與現(xiàn)有常用臨床生物學標志物如NT-proBNP、hs-cTNT的聯(lián)合應用建立多種生物學標志物的危險評分標準對疾病的預期會具有更大的價值。

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