恩替卡韋聯(lián)合雙環(huán)醇治療慢性乙肝的臨床研究

呂曉芳 方立峰 馬瑞麗 竇勝昔 鄭權(quán)

乙型肝炎病毒(HBV)感染是當(dāng)今國際公認(rèn)的防治難題，據(jù)WHO估測，全球至少有3.5億人攜帶HBV，有3億肝硬化與HBV感染有關(guān)，HBV自嬰兒期感染后90%以上經(jīng)40年左右衍化為肝硬化，50年發(fā)展為肝癌，25% ～40%的感染者因之而致命，為此被WHO列為第9死因［1］。恩替卡韋是新一代核苷類抗乙肝病毒藥物，具有快速、強(qiáng)效的抑制HBV的作用，且耐藥率低［2］。我們對150例慢性乙型肝炎患者聯(lián)合應(yīng)用恩替卡韋分散片與雙環(huán)醇片治療，取得較好效果，現(xiàn)將臨床資料報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月至2012年12月期間，筆者所在醫(yī)院門診及住院治療的慢性乙型肝炎患者300例，入組病例均符合2009年9月中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會及感染病學(xué)分會修定的《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。治療前ALT水平均為正常上限的兩倍以上，HBVDNA定量均≥105copies/ml，HBeAg陽性。并排除同時患有其他類型病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝、肝硬化等。向所有患者解釋雙盲試驗，均同意并簽字［4］。將患者隨機(jī)分為試驗組和對照組，每組各150例。觀察組150例中，男78例，女72例;年齡28～56歲，平均(36.84±14.54)歲;對照組150例中，男80例，女70例;年齡29～57歲，平均(37.14±15.21)歲。兩組患者在性別、年齡等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對照組：恩替卡韋分散片(商品名：潤眾，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司)0.5 mg/次，1次/d，口服，療程48周。觀察組：雙環(huán)醇片(商品名：百賽諾，北京協(xié)和藥廠)25 mg/次，3 次/d，口服，恩替卡韋分散片 0.5 mg/次，1 次/d，口服，療程48周。采用Beckman全自動生化儀(美國)檢測肝功，采用放射免疫法檢測HBV血清學(xué)標(biāo)志物(安徽科技大學(xué)生產(chǎn)的GC-1200型伽瑪計數(shù)儀和山東濰坊3V公司提供的試劑)，采用PCR法檢測HBVDNA定量(瑞士Light-cycler熒光定量分析儀和深圳匹基公司提供的試劑)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計量資料采用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

兩組患者治療結(jié)束時ALT復(fù)常率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBVDNA轉(zhuǎn)陰率比較，治療結(jié)束時觀察組ALT 94%保持正常，對照組為80%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組HBeAg轉(zhuǎn)陰率為44.67%，優(yōu)于對照組的21.33%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率在觀察組為92%，對照組為67.33%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。具體見表1。

表1 兩組患者治療結(jié)束時ALT復(fù)常率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較表

3 討論

用放射免疫法檢測的全國人群HBsAg陽性平均攜帶率為9.75%，其中男性為11%，明顯高于女性的8%;鄉(xiāng)村10%明顯高于城市的8%;1～5歲幼兒組的年遞增率明顯高于其他年齡組，江南地區(qū)明顯高于江北地區(qū)，東部沿海地區(qū)平均為10.8%，高于西北邊疆地區(qū)的8.5%，華北地區(qū)為相對低于流行區(qū)(5.5%)，中南和華東部分省市為最高攜帶地區(qū)［5］。全國乙肝表面抗體(抗-HBs)陽性率為27.4%，乙肝核心抗體(抗-MBc)陽性率為49.8%;感染過乙型肝炎病毒的總流行率為57.63%。感染流行率隨年齡的增長而增長，但50歲以后呈逐漸下降趨勢［6］。

乙型肝炎的傳播途徑主要包括：①母嬰傳播：指母親在妊娠期或圍生期攜帶的乙肝病毒經(jīng)胎盤、產(chǎn)道或其他方式傳給下一代的過程。②經(jīng)血傳播：只要輸注入體內(nèi)極微量含有乙肝病毒的血，就會造成感染。各種銳器如注射器、針頭、針灸針、刮面刀等，只要沾有乙型肝炎患者的血液或組織液而未經(jīng)徹底消毒，刺入健康人的皮膚黏膜都可能引起感染。輸血和血液制品、血液透析等可直接傳播乙型肝炎。③日常生活密切接觸傳播：含有乙肝病毒的血液、唾液、組織液通過密切生活接觸，或經(jīng)被接觸者皮膚或黏膜微小的擦傷裂口進(jìn)入機(jī)體而感染［7］。

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是嚴(yán)重的臨床問題。全球有超過5%的人群有過HBV感染，我國HBV攜帶率約10%，慢性乙型肝炎患者約3000萬人。慢性乙肝病毒感染的臨床表現(xiàn)差異很大，從無癥狀攜帶者到慢性肝炎、肝硬化、肝細(xì)胞癌。乙肝病毒表面抗原陽性，同時血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)異常超過半年者提示為慢性乙型肝炎。乙肝病毒感染慢性化的機(jī)制尚未充分明了，可能與機(jī)體的免疫耐受有關(guān)［8］。由于HBeAg是一種可溶性抗原，HBeAg的大量產(chǎn)生可導(dǎo)致免疫耐受。當(dāng)病毒發(fā)生前C區(qū)基因變異時，HBeAg消失，可使臨床癥狀加重。HBV的共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)在慢性HBV感染的持續(xù)過程中亦起關(guān)鍵作用。慢性HBV感染的自然病程可分為三個連續(xù)階段：免疫耐受期、免疫清除期和殘余期。在免疫清除期，可能發(fā)生肝炎發(fā)作，且有時發(fā)生肝功能失代償［9］。

慢性乙型肝炎的治療一直是困擾臨床醫(yī)生的棘手問題。盡管我國學(xué)者幾十年來一直致力于慢性乙型肝炎的研究，但目前治療效果仍不盡人意［10］。恩替卡韋是鳥嘌呤核苷類似物，能夠強(qiáng)烈地抑制HBV-DNA多聚酶，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為三磷酸鹽，與三磷酸脫氧鳥嘌呤競爭性抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制。恩替卡韋具有高基因屏障、耐藥率發(fā)生率低的特點(diǎn)，適于患者長期服用［11］。雙環(huán)醇為聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物，雙環(huán)醇片對于改善慢性乙型肝炎的臨床癥狀和降低患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)有明顯效果，對乙肝病毒有一定的抑制作用［12］。

體外試驗結(jié)果顯示雙環(huán)醇對肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)染人乙肝病毒的2.2.15細(xì)胞株具有抑制HBeAg、HBV DNA、HBsAg分泌的作用。單用雙環(huán)醇可以使生化指標(biāo)、HBeAg和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，但停藥后有一定的復(fù)發(fā)率。單用恩替卡韋分散片能快速控制病毒，但HBeAg轉(zhuǎn)陰率低。本研究結(jié)果顯示觀察組(恩替卡韋分散片聯(lián)合雙環(huán)醇片組)與對照組(恩替卡韋分散片組)在治療48周后ALT復(fù)常率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率及HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，說明恩替卡韋分散片與雙環(huán)醇片聯(lián)合應(yīng)用能更好地降低轉(zhuǎn)氨酶，調(diào)節(jié)免疫，抑制乙肝病毒。而停用雙環(huán)醇片后的療效觀察需要更多更長時間的臨床觀察。

［1］ 華正忠，王英．雙環(huán)醇聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙肝的臨床研究．首都醫(yī)藥，2009，1(2)：42-43.

［2］ Hoskote SS，Joshi SR，Chosh AK．Disorders of potassium homeostasis：pathophysiology and management．Assoc Physicians India，2008，5(6)：685-693.

［3］ 恩替卡韋臨床應(yīng)用專家委員會．2009年恩替卡韋臨床應(yīng)用專家共識．中華實(shí)驗和臨床感染病雜志(電子版)，2009，3(2)：42-45.

［4］ 姜濤，涂尚成．恩替卡韋治療慢性乙型肝炎124例療效觀察．河北醫(yī)學(xué)，2012，18(7)：942-943.

［5］ 陳月，陳洪濤，吳詩品，等．阿德幅韋酯對慢性乙型肝炎患者外周血樹突妝細(xì)胞和淋巴細(xì)胞亞群的影響．廣東醫(yī)學(xué)，2010，31(1)：72-74.

［6］ 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會．慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版)．實(shí)用肝臟病雜志，2011，24(2)：81-89.

［7］ 孫文錦，汪燕，王立志，等．雙環(huán)醇聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎臨床研究．實(shí)用肝臟病雜志．2012，15(1)：40-41.

［8］ 林青，張大志，周智，等．恩替卡韋與阿德福韋治療慢性乙型肝炎患者48周的臨床療效觀察．中華肝臟病雜志，2010，18(5)：338-341.

［9］ 忠英，喬逸，賈艷艷，等．對恩替卡韋分散片的人體生物等效性研究．藥物服務(wù)與研究，2010，10(5)：374-376.

［10］ 祝衛(wèi)東，陳良云，陳俊飛，等．恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化臨床觀察．肝臟，2010，15(2)：87-89.

［11］ 羅紅彬，胡中偉，郭家偉．恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化48周療效觀察．實(shí)用肝臟病雜志，2009，12(2)：121-123.

［12］ 嚴(yán)志剛，劉建鋒，張志玲，等．阿德福韋酯聯(lián)合雙環(huán)醇治療慢性乙型肝炎32例的近期療效．寧夏醫(yī)學(xué)雜志，2010，32(3)：282-283.