美羅華聯(lián)合吉西他濱方案治療老年復(fù)發(fā)難治CD20+非霍奇金淋巴瘤的療效

古 健 陳焯文 (佛山市第一人民醫(yī)院血液淋巴科，廣東 佛山 528000)

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一組異質(zhì)性較強(qiáng)的惡性腫瘤，多數(shù)起源于B淋巴細(xì)胞，95%以上的B細(xì)胞NHL表達(dá)CD20抗原。R-CHOP方案是其標(biāo)準(zhǔn)的一線(xiàn)化療方案，雖然美羅華提高了B細(xì)胞淋巴瘤的臨床療效，但仍有一部分患者復(fù)發(fā)或難治，尤其對(duì)因身體狀況而不能耐受高劑量激素的老年患者來(lái)說(shuō)，尋找高效低毒的化療方案成為重要課題。本研究采用美羅華加吉西他濱方案治療CD20+NHL患者，觀察其療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料 選擇2010年8月至2012年8月我院血液科收治的15例CD20+老年NHL患者作為研究對(duì)象，男10例，女5例，年齡65～85〔平均(72.2±7.1)〕歲。按2001年WHO標(biāo)準(zhǔn)所有病例均經(jīng)淋巴結(jié)活檢或骨髓病理組織學(xué)檢查證實(shí)且免疫組化標(biāo)志CD20+的B細(xì)胞性NHL。全部患者均接受過(guò)一線(xiàn)方案化療，其中難治性患者(經(jīng)過(guò)4個(gè)療程以上標(biāo)準(zhǔn)化療未緩解)10例;復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者(經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化療緩解后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移)5例。病理分類(lèi)(按2001年WHO標(biāo)準(zhǔn)):彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤12例，套細(xì)胞淋巴瘤3例。全組患者均在化療前常規(guī)查血常規(guī)、肝腎、心臟功能等相關(guān)檢查，結(jié)果基本正常。全身功能狀態(tài)評(píng)分按Karnofsky評(píng)分在60分以上，均有可測(cè)量病灶。

1.2 方法 15例病例采用R+G方案:美羅華375 mg/m2，d1靜脈滴注;吉西他濱1 000 mg/m2，d1、d8靜脈滴注。每21 d為1個(gè)周期?；熤谐Ｒ?guī)給予昂丹司瓊止吐，化療結(jié)束后定期復(fù)查血常規(guī)，出現(xiàn)骨髓抑制者給予升白細(xì)胞、血小板等對(duì)癥治療?；?個(gè)周期后復(fù)查PET-CT以進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，有效者繼續(xù)化療達(dá)6個(gè)周期，無(wú)效者更換方案。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按照非霍奇金淋巴瘤國(guó)際療效判斷標(biāo)準(zhǔn)〔1〕:完全緩解(CR):無(wú)可觸及的淋巴結(jié)或活檢或細(xì)針穿刺陰性，掃描可見(jiàn)的淋巴結(jié)直徑≤1.5 cm，骨髓形態(tài)學(xué)或組織學(xué)檢查正常，至少穩(wěn)定28 d。部分緩解(PR):全部可測(cè)的病灶較原先縮小50%以上。穩(wěn)定(SD):病灶增大不超過(guò)25%或縮小不超過(guò)50%。進(jìn)展(PD):全部可測(cè)量病灶較原先增大25%以上，或出現(xiàn)新的病灶。毒副反應(yīng)按WHO化療藥物毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。

2 結(jié)果

2.1 療效觀察 15例應(yīng)用美羅華聯(lián)合吉西他濱治療后，CR 9例(60%)，PR 4 例(26.6%)，CR+PR 13例(86.6%)，PD 2例。治療后隨訪(fǎng)4～28個(gè)月，中位緩解期12個(gè)月，2例因腫瘤晚期進(jìn)展死亡，其余13例存活8個(gè)月以上(86.6%)，最長(zhǎng)已存活28個(gè)月。

2.2 毒副反應(yīng) 15例患者中有1例在第1次靜脈滴入美羅華用藥1 h后出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱，體溫達(dá)40℃，輕度氣喘，立即停止用藥，給予吸氧，靜脈推注地塞米松后癥狀消失，余下藥物以50 mg/h輸注完未再出現(xiàn)反應(yīng)，以后用美羅華前給予5 mg地塞米松靜脈推注，注意滴速控制，未再出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。另外，治療后出現(xiàn)的白細(xì)胞減少(93.3%，14/15)、貧血(20%，3/15)、血小板下降(53.3%，8/15)、胃腸道反應(yīng)(93.3%，14/15)、肝腎功能損害(33.3%，5/15)及神經(jīng)毒性(20%，3/15)等不良反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥治療后均得到緩解，不影響進(jìn)一步治療。見(jiàn)表1。

表1 毒副反應(yīng)(n)

3 討論

NHL是最常見(jiàn)的淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，其中絕大多數(shù)為B細(xì)胞來(lái)源，95%以上的細(xì)胞表達(dá)CD20抗原。單用美羅華有效率50%左右〔2〕，聯(lián)合CHOP方案，有效率提高到95%，而聯(lián)合應(yīng)用沒(méi)有增加化療的不良反應(yīng)〔3〕，故一直以來(lái) R-CHOP方案是CD20+淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療方案。目前對(duì)復(fù)發(fā)難治性NHL治療推薦使用二線(xiàn)化療或聯(lián)合干細(xì)胞移植。干細(xì)胞移植效果顯著，但相關(guān)并發(fā)癥嚴(yán)重，至于采取加大藥物劑量和增加藥物組合的化療方案，老年患者一般也不能耐受，且其CR率為20% ～40%〔4〕。因此在化療時(shí)要適當(dāng)減輕劑量強(qiáng)度，以最大限度地發(fā)揮藥物作用及降低毒副反應(yīng)為目的。美羅華加二線(xiàn)方案化療是否能增加療效尚存在爭(zhēng)議，吉西他濱是嘧啶類(lèi)抗代謝物，結(jié)構(gòu)與阿糖胞苷類(lèi)似，在許多實(shí)體瘤如肺癌胰腺癌的治療中取得了較好的療效，在治療晚期淋巴瘤方面療效顯著〔5〕。本次回顧性研究結(jié)果提示老年患者的生活質(zhì)量及復(fù)發(fā)后的生存期得到提高，有較好的近期療效。另外，吉西他濱具有高度的活性安全性，與鉑類(lèi)聯(lián)合有協(xié)同作用，在治療復(fù)發(fā)或難治性淋巴瘤的研究中，取得了50%左右的療效〔6〕，與含鉑類(lèi)的化療方案(GDP)相比，血液學(xué)及腎毒性更低〔7〕，大部分患者可以耐受，本研究化療相關(guān)毒副反應(yīng)主要為輕度的骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)，這對(duì)于因前期多次化療或疾病進(jìn)展導(dǎo)致體質(zhì)較差的老年患者來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是一個(gè)較好的選擇方案。總之，美羅華聯(lián)合吉西他濱方案是有較好的姑息治療效果，不良反應(yīng)較少，為老年淋巴瘤患者提供了治愈率及延長(zhǎng)生存期的機(jī)會(huì)，由于本研究樣本量少，尚需要提高樣本量進(jìn)一步研究。

1 Grillo-Lopez AJ，Cheson BD，Homing SJ，et al.Response criteria for NHL:importance of'normal'lymph node size and correlations with response rates〔J〕.Ann Oncol，2000;11(4):399-408.

2 McLaughlin P，Grillo-Lopeza J，Link BK，et al.Rituxmab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy fo relapsed indolent lymphoma:half of patients respond to a four-dose treatment program〔J〕.J Clin Oncol，1998;16(8):2825-33.

3 Coiftier B，Haioun C，Ketrerer N，et al.Rituximab(anti-CD20 monoclonal antibody)for the treatment of patients with relapsing or refractory aggressive lymphoma:a multicenter phase Ⅱ study〔J〕.Blood，1998;92(6):1927-32.

4 陳 希，田思源，魏金芝，等.GemOX方案治療老年復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤療效觀察〔J〕.腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2011;24(5):395-6.

5 王淑梅.吉西他濱單藥治療晚期非霍奇金淋巴瘤20例分析〔J〕.中國(guó)誤診學(xué)雜志，2008;8(25):6250-1.

6 Park BB，Kim WS，Eom HS，et al.Salvage therapy with gemcitabine，ifosfamide，dexamethasone，and oxaliplatin(GIDOX)for B-cell non Hodgkin's lymphoma:a consortium for improving survival of lymphoma(CISL)trial〔J〕.Invest New Drugs，2011;29(1):154-60.

7 陸 穎，黃海欣，李桂生.GEMOX方案與GDP方案治療復(fù)發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床對(duì)比研究〔J〕.中國(guó)癌癥雜志，2011;21(8):621-5.