經(jīng)陰道彩色多普勒超聲聯(lián)合血清CA125監(jiān)測(cè)卵巢癌新輔助化療的療效

楊 雪 YANG Xue

于 寧 YU Ning

李 翔 LI Xiang

卵巢癌是目前早期診斷率低而死亡率最高的婦科腫瘤。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加以鉑類和（或）紫杉醇為主的化療是晚期卵巢癌的基本治療模式。然而由于確診時(shí)75%～80%的卵巢癌患者已屬于晚期，腫瘤大且多發(fā)腹腔內(nèi)多種組織器官?gòu)V泛種植和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，難以進(jìn)行手術(shù)治療[1]。隨著治療方法的不斷改進(jìn)，對(duì)此類患者術(shù)前給予1～3個(gè)療程以鉑類和（或）紫杉醇為主的化療，可為手術(shù)創(chuàng)造有利條件，提高化療后腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的切除率，從而改善患者預(yù)后。如何準(zhǔn)確評(píng)價(jià)新輔助化療的早期療效是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。本研究旨在探討經(jīng)陰道彩色多普勒血流顯像（TV-CDFI）與血清CA125聯(lián)合檢測(cè)評(píng)價(jià)卵巢癌新輔助化療療效的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2010-03～2011-10青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治60例卵巢癌患者，均為女性，均于化療前經(jīng)超聲、CT、胸水和腹水細(xì)胞學(xué)檢查、穿刺活檢組織學(xué)證實(shí)為卵巢癌，納入標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)分期為Ⅲ、Ⅳ期，患者全身狀況能耐受手術(shù)和化療，以前未接受過(guò)相關(guān)治療?；颊吣挲g30～69歲，中位年齡53歲；Ⅲ期44例，Ⅳ期16例。全部患者均行以鉑類和紫杉醇為主的化療，1～3周期后復(fù)查超聲。

1.2 儀器與方法 采用GE Logiq 9彩色多普勒超聲診斷儀，E8C型號(hào)探頭，探頭頻率4～9 MHz，超聲檢查時(shí)先確定原發(fā)灶的最大切面，并測(cè)量腫塊原發(fā)灶體積（長(zhǎng)×寬×厚×0.52），記錄腫瘤的形態(tài)、邊緣、數(shù)目、回聲特征，腫瘤內(nèi)部血流信號(hào)的形態(tài)、分布、最大血流速度（Vmax）及阻力指數(shù)（RI），然后疊加彩色多普勒，探查低速血流要求壁濾波50～100 Hz，低脈沖重復(fù)頻率為1000 Hz左右。在噪聲信號(hào)調(diào)至最小時(shí)取血管最豐富的斷面進(jìn)行彩色多普勒血流信號(hào)分析，測(cè)量血流參數(shù)時(shí)調(diào)整聲束與血流入射夾角＜60°，測(cè)量3次取平均值。常規(guī)經(jīng)腹測(cè)量胸、腹水量。

1.3 化療方案 主要為PT方案：順鉑（商品名諾欣，江蘇豪森藥業(yè)有限公司，批號(hào)100101）75 mg/m2，紫杉醇（商品名福王，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)10010801）135 mg/m2，采用腹腔+靜脈聯(lián)合化療，每3周為一周期，共完成2～3個(gè)周期，不超過(guò)3個(gè)周期。部分不能應(yīng)用腹腔化療者（PS評(píng)分較差者）采用紫杉醇135 mg/m2聯(lián)合卡鉑（批號(hào)9110102ES，江蘇恒瑞醫(yī)藥公司），曲線下面積（AUC）=4～5靜脈化療。

1.4 新輔助化療的適應(yīng)證 絕對(duì)適應(yīng)證[2]：①臨床Ⅳ期（不包括胸腔積液）；②估計(jì)重量＞1 g的轉(zhuǎn)移病灶由于轉(zhuǎn)移的部位特殊（如轉(zhuǎn)移至肝門、腸系膜上動(dòng)脈）而無(wú)法達(dá)到完全減瘤者。相對(duì)適應(yīng)證：①?gòu)浡愿鼓まD(zhuǎn)移（重量＞100 g）；②估計(jì)轉(zhuǎn)移病變總重量超過(guò)1000 g；③有大的塊狀腹膜轉(zhuǎn)移灶（重量＞10 g）；④大量腹水（＞5 L）；⑤WHO體能狀況達(dá)2、3級(jí)。滿足以上2條即可行新輔助化療。

1.5 血清CA125檢測(cè) 新輔助化療前后分別抽取靜脈血，采用微粒子捕捉免疫發(fā)光技術(shù)（MEIX）測(cè)定血清CA125水平。以CA125水平下降＞50%判定為有效。

1.6 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)術(shù)前超聲檢查結(jié)果及術(shù)后病理結(jié)果進(jìn)行評(píng)定，采用WHO實(shí)體腫瘤化療療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[3]：完全緩解（CR）：腫瘤完全消失；部分緩解（PR）：腫塊縮小50%以上；無(wú)變化（SD）：腫瘤體積無(wú)變化；進(jìn)展（PD）：腫塊體積增大或有新病灶出現(xiàn)。以CR+PR為有效。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件，化療前后原發(fā)灶體積及血流參數(shù)變化變化比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，TV-CDFI、CA-125及二者聯(lián)合對(duì)卵巢癌新輔助化療療效的診斷效能比較采用χ2檢驗(yàn)，術(shù)前超聲測(cè)量的殘余癌最大直徑與病理殘余癌最大直徑的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病理檢查結(jié)果 大體見(jiàn)卵巢腫塊質(zhì)地變軟，體積縮小、甚至消失。鏡下見(jiàn)化療前卵巢癌組織中腫瘤細(xì)胞豐富；化療后，化療有效者卵巢癌組織中腫瘤細(xì)胞明顯退變，可見(jiàn)凋亡細(xì)胞及壞死組織，腫瘤組織纖維化。

2.2 新輔助化療前后原發(fā)灶體積變化及血供變化 與化療前比較，新輔助化療后超聲測(cè)量原發(fā)灶體積明顯縮小、Vmax顯著降低、RI顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.210、3.256、3.398, P＜0.01），見(jiàn)表 1。

表1 新輔助化療前后超聲測(cè)量卵巢原發(fā)灶大小及血流參數(shù)變化

2.3 TV-CDFI診斷結(jié)果 術(shù)后病理證實(shí)化療有效52例，TV-CDFI診斷陽(yáng)性52例，其中真陽(yáng)性44例，敏感性為84.6%（44/52），假陽(yáng)性8例；無(wú)效8例，TV-CDFI診斷8例，其中真陰性7例，特異性為87.5%（7/8）。

2.4 血清CA125檢測(cè)結(jié)果 52例化療有效者中，36例表現(xiàn)為不同程度的CA125明顯降低，敏感性為69.2%（36/52）。無(wú)效8例中，CA125真陰性6例，特異性為75.0%（6/8），CA125多為輕度降低。

2.5 TV-CDFI聯(lián)合血清CA125評(píng)價(jià)卵巢癌新輔助化療療效的效能 TV-CDFI聯(lián)合血清CA125檢測(cè)，診斷真陽(yáng)性47例，其敏感性為90.0%，診斷準(zhǔn)確率亦提高到90.8%，較單獨(dú)應(yīng)用顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表 2。

表2 TV-CDFI、CA125及二者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)卵巢癌新輔助化療的診斷效能（%）

2.6 手術(shù)指導(dǎo) 本組58例初診時(shí)原發(fā)灶較大，體積約為（350.45±316.66）cm3，盆腔外轉(zhuǎn)移，不具備手術(shù)條件。行新輔助化療后，體積縮小為（203.11±194.53）cm3，均獲得手術(shù)機(jī)會(huì)。術(shù)前超聲測(cè)量的殘余癌最大直徑與病理殘余癌最大直徑呈顯著正相關(guān)（r=0.879, P＜0.01）見(jiàn)圖1。

圖1 A.化療前，腫塊體積較大，內(nèi)部血流信號(hào)豐富，RI=0.23；B.化療后，腫塊體積縮小，血流豐富程度降低，RI=0.41

3 討論

卵巢癌的常規(guī)治療方式是最大限度的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)及術(shù)后輔助化療，由于晚期卵巢癌具有易廣泛盆腹腔轉(zhuǎn)移、病灶固定及周圍組織嚴(yán)重受侵等特點(diǎn)，直接行手術(shù)治療往往困難較大且并發(fā)癥多，很難達(dá)到理想的減瘤術(shù)效果。新輔助化療可使腫瘤縮小、松動(dòng)，腹水減少，消除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，降低腫瘤分期，從而增加手術(shù)的可行性[4]。

因新輔助化療的方式、療程和化療藥物不同，患者對(duì)化療藥物的敏感程度不同，需要對(duì)新輔助化療療效進(jìn)行評(píng)估，早期判斷新輔助化療療效有利于發(fā)現(xiàn)對(duì)治療無(wú)反應(yīng)的頑固性腫瘤，及時(shí)調(diào)整治療方案，減少化療藥物的毒副作用，改善患者預(yù)后。同時(shí)，對(duì)術(shù)前新輔助化療后殘留腫瘤范圍的準(zhǔn)確判斷，為新輔助化療后腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的實(shí)施時(shí)機(jī)提供依據(jù)[5]。病理檢查是判斷化療療效的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但它是在新輔助化療結(jié)束后的評(píng)估，不能用于早期調(diào)整治療方案。

療效評(píng)估常建立在瘤體形態(tài)學(xué)變化的基礎(chǔ)上。準(zhǔn)確測(cè)量腫瘤大小的改變是評(píng)估新輔助化療療效的先決條件。Qayyum等[6]對(duì)比了超聲、CT與MRI測(cè)量的腫瘤大小，并與術(shù)后病理標(biāo)本大小對(duì)照，認(rèn)為超聲是最準(zhǔn)確實(shí)用的評(píng)估方法。本研究應(yīng)用4～9 MHz經(jīng)陰探頭，提高了儀器分辨率，能清晰地確定腫瘤的邊界，精確地測(cè)量腫瘤的大小。

本組達(dá)病理完全緩解的6例患者中，5例超聲診斷明確，1例超聲診斷為殘余癌，其原因可能為原發(fā)腫瘤部位癌組織變性壞死，大量纖維組織增生，淋巴細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)，肉芽腫形成所致圖像改變。本研究化療后術(shù)前超聲與術(shù)后病理測(cè)量殘余癌大小呈顯著正相關(guān)（r=0.879, P＜0.01），超聲總有效率與病理結(jié)果基本符合，為臨床客觀評(píng)估化療療效、優(yōu)化手術(shù)方式、避免無(wú)效化療提供了可靠的依據(jù)。本研究結(jié)果顯示，無(wú)論是化療有效者還是無(wú)效者，化療1個(gè)療程后腫瘤體積均無(wú)顯著變化，可見(jiàn)術(shù)前新輔助化療早期腫瘤體積尚未發(fā)生影像學(xué)可檢測(cè)到的變化。新輔助化療后腫瘤明顯縮小往往出現(xiàn)在第2周期的后期，對(duì)于2個(gè)周期仍未見(jiàn)療效者 ，認(rèn)為對(duì)化療藥物不敏感或原發(fā)耐藥，在可能的情況下盡早實(shí)施手術(shù)。本研究中對(duì)2例化療無(wú)效患者及時(shí)調(diào)整了治療方案，避免了無(wú)效化療，同時(shí)為術(shù)后及復(fù)發(fā)時(shí)選擇化療方案提供了最重要的證據(jù)[7]。因此，建議在新輔助化療第2周期結(jié)束后常規(guī)進(jìn)行超聲監(jiān)測(cè)，以便臨床及時(shí)有效地調(diào)整治療方案。

腫瘤化療反應(yīng)的血管變化往往先于體積變化。目前常用的評(píng)估實(shí)體腫瘤化療療效方案是在2個(gè)化療療程后，以腫瘤大小變化為依據(jù)進(jìn)行判定。本組新輔助化療前后腫瘤Vmax及RI差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與化療后腫瘤血管密度降低有關(guān)，在1個(gè)療程后即可根據(jù)血管反應(yīng)預(yù)知腫瘤療效，具有可靠的準(zhǔn)確性，可及時(shí)調(diào)整治療方案，避免不敏感患者承受無(wú)效治療的毒副作用、可能造成的治療延誤及社會(huì)醫(yī)療資源的浪費(fèi)[8]。CA125是目前診斷卵巢癌最敏感的標(biāo)志物，與卵巢上皮癌抗原有關(guān)，在胚胎過(guò)程中由體腔上皮產(chǎn)生，出生后消失，在卵巢癌中重新出現(xiàn)，與腫瘤負(fù)荷增加有關(guān)[9]。新輔助化療后，腫瘤負(fù)荷降低，CA125水平下降，術(shù)前血清CA125水平變化能對(duì)新輔助化療的療效作出有效評(píng)價(jià)，甚至CA125減退水平可以決定減瘤術(shù)的成敗。Kang等[10]報(bào)道CA125水平減少50%表示腫瘤對(duì)化療有反應(yīng)，成倍增長(zhǎng)則表示效果不佳，腫瘤繼續(xù)進(jìn)展。本研究對(duì)60例Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌患者術(shù)前血清CA125水平進(jìn)行分析，認(rèn)為將CA125臨界值定為500 U/ml時(shí)，預(yù)測(cè)效能最高。41例CA125＜500 U/ml者中，33例（80.5%）獲得滿意手術(shù)；而19例CA125＞ 500 U/ml者中，僅6例（31.6%）獲得滿意手術(shù)，敏感性為68.3%，認(rèn)為CA125是評(píng)估手術(shù)可行性的較好指標(biāo)，但血清CA125檢測(cè)不能提供腫瘤的形態(tài)、大小、位置等信息。本組患者于每次化療前后檢測(cè)CA125，1～3周期化療后行TV-CDFI檢查，提高了診斷準(zhǔn)確率，可對(duì)療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。

綜上所述，TV-CDFI檢查對(duì)腫瘤內(nèi)部和周圍的血流動(dòng)態(tài)檢測(cè)具有顯著優(yōu)勢(shì)，并可以直觀地顯示新輔助化療前后原發(fā)灶的大小、形態(tài)、邊界、內(nèi)部回聲及血流情況的變化，對(duì)新輔助化療后理想減瘤術(shù)的施行有重要指導(dǎo)意義。TV-CDFI聯(lián)合血清CA125監(jiān)測(cè)卵巢癌新輔助化療療效可相互補(bǔ)充，提高了評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確率，對(duì)臨床治療具有指導(dǎo)意義。

[1] 楊運(yùn)勝, 高國(guó)蘭, 楊心鳳, 等. 晚期卵巢癌術(shù)前新輔助化療的臨床研究. 實(shí)用癌癥雜志, 2007, 22(3): 302-304, 310.

[2] Vergote I, Trope CG, Amant F, etal. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian Cancer. N Engl J Med,2010, 363(10): 943-953.

[3] Freedman OC, Dodge J, Shaw P, etal. Diagnosis of epithelial ovarian carcinoma prior to neoadjuvant chemotherapy. Gynecol Oncol, 2010, 119(1): 22-25.

[4] Weinberg LE, Rodriguez G, Hurteau JA. The role of neoadjuvant chemotherapy in treating advanced epithelial ovarian cancer. J Surg Oncol, 2010, 101(4): 334-343.

[5] Brun J, Rouzier R, Seile F, etal. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery for stage III/IV ovarian cancer: contribution of diagnostic laparescopy. BMC Cancer, 2009, 9: 171.

[6] Qayyum A, Coakley FV, Westphalen AC, etal. Role of CT and Mr imaging in predicting optimal cytoreduction of newly diagnosed primary epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol, 2005, 96(2):301-306.

[7] Valent S, Oláh O, Sára L, etal. Ultrasonography in the diagnosis of ovarian and endometrial carcinoma. Orv Hetil, 2011, 152(47):1887-1893.

[8] Huber S, Medl M, Helbich T, etal. Locally advanced breast carcinoma: computer assisted semiquantitative analysis of color Doppler ultrasonography in the evaluation of tumor response to neoadjuvant chemotherapy (work in progress). Anticancer Res,2000, 19(9): 601-607.

[9] 王新燕, 唐貴波. 彩色多普勒超聲血流阻力指數(shù)結(jié)合CA125對(duì)卵巢腫瘤的診斷價(jià)值. 中國(guó)醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志, 2012, 20(9): 692-694, 699.

[10]Kang S, Kim TJ, Seo SS, etal. Interaction between preoperative CA-125 level and survival benefit of neoadjuvant chemotherapy in advanced epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol, 2011, 120(1):18-22.