紫草巴布劑基質(zhì)處方的優(yōu)化

王文忠， 王玉翠， 鄭 平

(天津市食品生物技術(shù)重點實驗室，天津商業(yè)大學生物技術(shù)與食品科學學院，天津300134)

紫草巴布劑處方源于清·顧世澄《瘍醫(yī)大全》紫草膏加減，由紫草，白芷，當歸，紅花，防風，地黃，沒藥，乳香組成。具有化腐生肌，解毒止痛之功效，用于瘡瘍潰破、凍瘡、燙傷、燒傷等癥［1］。近年來臨床報道紫草膏對褥瘡等也有較好的療效［2］。目前該方的劑型主要為軟膏劑，用時將其攤涂于紗布上貼在患處。軟膏劑為油性敷藥，具有不黏創(chuàng)面組織，有利于創(chuàng)面細胞的生長和創(chuàng)面的愈合等優(yōu)點。但也存在敷藥麻煩、對有些部位敷藥后患者活動受限及易弄臟衣被等缺點。如將其改制為巴布劑，即可克服紫草軟膏劑的不足。巴布劑系凝膠膏劑，是將藥物與適宜的親水性基質(zhì)混合后，涂布于背襯材料上制成的外用貼劑。巴布劑與傳統(tǒng)膏劑相比，具有獨特的優(yōu)勢:載藥量較大，適合中藥用量大的特點;親水性基質(zhì)的采用使巴布劑具備較好的皮膚親和性、貼敷舒適性、重復揭貼性、保濕性、透氣性、耐汗性、保潔性、皮膚角質(zhì)層細胞水化膨脹性、透皮吸收性［3］。巴布劑親水基質(zhì)一般由親水高分子聚合物、增黏劑、保濕劑、填充劑等組成［3］。目前常用的基質(zhì)材料有聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉 (CMC-Na)、聚維酮、聚乙烯醇 (PVA)、卡波姆、明膠、阿拉伯膠、甘油、丙二醇、山梨醇及高嶺土等。巴布劑的質(zhì)量很大程度上取決于基質(zhì)中材料的種類、用量及配比。本實驗重點考察了紫草巴布劑基質(zhì)的組份、用量和配比。以巴布劑的黏附力和對巴布劑的感官評價為指標，采用單因素試驗設(shè)計和正交試驗設(shè)計方法對巴布劑的基質(zhì)處方進行優(yōu)化。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 FA1004型電子天平 (上海精科天平有限公司)，RE-52-05旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器 (上海亞榮生化儀器廠)，AS10200A型超聲清洗器 (昆山市超聲儀器有限公司)，DZ-2BC型真空干燥箱 (天津市泰斯特儀器有限公司)，電熱恒溫水浴鍋 (北京市長風儀器儀表公司)，WD-A藥物穩(wěn)定性檢查儀 (天津藥典標準儀器廠)，巴布劑斜面滾球測定器 (自制)，巴布劑涂布器 (自制)。

1.2 試藥 阿拉伯膠 (分析純，天津市四通化工廠)，明膠 (天津市化學制劑批發(fā)公司)，CMC-Na(化學純，天津市凱通制劑有限公司)，聚維酮 (美國-ISP公司)，PVA(天津光復精細化工研究所)，聚丙烯酸鈉 (分析純，天津市科密歐化學制劑有限公司)，高嶺土 (廣州潤鋒化工有限公司)，1，2-丙二醇 (分析純，天津市申泰化學制劑有限公司)，甘油 (分析純，天津市標準科技有限公司)，95%食用乙醇 (天津市津酒集團)，紫草，白芷，紅花，當歸，防風，地黃，沒藥，乳香 (天津敬一堂藥店購買)。

2 方法與結(jié)果

2.1 制劑中間體的制備 稱取紫草、白芷、紅花、當歸、防風、地黃，加入70%的乙醇 (料液比=1∶14)浸泡60 min，回流提取2次，每次120 min，合并提取液?；厥找掖迹^濾 (硅藻土助濾)，濾液濃縮至清膏 (相對密度:1.15，60℃)真空干燥得干膏A;將乳香、沒藥分別粉碎成細粉，混合后加入95%的乙醇適量，充分攪拌，靜置，濾過，收集濾液①，在濾渣中加入蒸餾水適量，充分攪拌，濾過，得濾液②，合并①、②，回收乙醇，濃縮至稠膏狀(相對密度:1.4，60℃)真空干燥得干膏B;A與B混合，粉碎，過80目篩，備用。

2.2 指標的評測方法

2.2.1 感官評分 采取盲法評分法，以膏體的涂展性、有無氣泡、有無拉絲、膏面平整度、光潔細膩度及對膜或皮膚的殘留度等為考察標準進行綜合評分。評分等級為很好、好、較好、一般、較差、差，其相應(yīng)得分依次為10、8、6、4、2、0。

2.2.2 黏附力［4］巴布劑為凝膠膏劑，根據(jù)《中國藥典》2010年版一部規(guī)定，凝膠膏劑的黏附力按初黏力的測定方法進行測定，即采用斜坡滾球法測定:取供試品3片，置于傾斜板中央，膏面向上，斜面上部10 cm及下部15 cm用薄膜覆蓋，中間留出5cm膏面，將不同質(zhì)量的鋼球自斜面頂端自由滾下，根據(jù)供試品黏性面能夠黏住的鋼球質(zhì)量，評價其黏附力的大小。評分等級為適中、一般、差，其相應(yīng)得分在10～0之間。

2.2.3 累計失水率［5］將巴布劑置室內(nèi)15 d以上，計算累計失水率，考察不同的保濕劑對巴布劑保濕性能的影響。累計失水率的計算公式為:累計失水率%=(m1－m2)/m1×100(式中m1為制成后巴布劑的質(zhì)量，m2為巴布劑在經(jīng)若干天后失水后的質(zhì)量)。

2.2.4 賦形性［4］取供試品1片，置37℃、相對濕度64%的恒溫恒濕箱中30 min，取出，用夾子將供試品固定在一平整鋼板上，鋼板與水平面的傾斜角為60°，放置24 h，觀察膏面有無流淌現(xiàn)象。評分按膏面流淌的多、少及無流淌分別評為0、5和10分。

2.3 單因素試驗

2.3.1 增黏劑的篩選［5-6］取明膠、阿拉伯膠、聚丙烯酸鈉的4種不同組合體系，以巴布劑的黏附力和感官為評價指標，考察不同組合體系增黏劑對巴布劑的黏性和感官的影響。結(jié)果見表1。

巴布劑制備方法［5-10］:稱取明膠、阿拉伯膠、聚丙烯酸鈉各適量，加適量水，50℃水浴加熱，使其充分溶脹，分別作為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ;稱取PVA適量加水浸泡溶脹后置100℃水浴中攪拌均勻，加高嶺土，作為Ⅳ;量取甘油和1，2-丙二醇適量，加入CMC-Na和聚維酮，作為Ⅴ;稱取藥粉 (占基質(zhì)重量的50%)，為Ⅵ。將Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ按表1混合，55℃攪拌煉和30 min，涂布，冷卻，蓋膜，得巴布劑。

表1 增黏劑對巴布劑的黏性和感官的影響

由表1可知，以明膠+阿拉伯膠組合體系為黏著劑時，制得的巴布劑的黏性和感官較好。

2.3.2 保濕劑的篩選［5］以明膠+阿拉伯膠體系作為黏著劑，以甘油、1，2-丙二醇、甘油+1，2-丙二醇3種保濕劑為影響因素，以巴布劑的累計失水率為評價指標，考察不同保濕劑對巴布劑保濕性能的影響。結(jié)果見表2。

表2 保濕劑對巴布劑保濕性能的影響

由表2可知，以甘油+1，2-丙二醇 (1∶1)作為保濕劑，對巴布劑的保濕效果較好。

2.4 正交試驗［3］根據(jù)單因素試驗結(jié)果，選擇以明膠、阿拉伯膠、PVA、CMC-Na+聚維酮 (1∶1)和甘油+1，2-丙二醇 (1∶1)的用量配比為影響因素，以黏附力和感官為評價指標。采用L16(45)表進行正交試驗。巴布劑制法同表1中1號方法。因素水平見表3，試驗設(shè)計方案見表4。

表3 因素水平

表4 L 16(45)正交試驗設(shè)計方案及試驗結(jié)果

表5 綜合評分的方差分析

由表4中的R值可知，5個影響因素的大小順序為B＞A＞C＞D＞E;由表5方差分析結(jié)果 (SAS軟件計算)可知，因素A、B、C、D的影響均有顯著性，即明膠、阿拉伯膠、PVA、CMC-Na+聚維酮 (1∶1)在巴布劑基質(zhì)中所占比例對巴布劑的質(zhì)量有影響。結(jié)合表4數(shù)據(jù)，確定A取A2，B取B2，C取C2，D取D4;因素E的影響無顯著性，水平可任取。綜合考慮，紫草巴布劑最佳基質(zhì)處方是A2B2C2D4E2。即明膠 ∶阿拉伯膠 ∶PVA∶CMC-Na∶聚維酮 ∶甘油 ∶1，2-丙二醇 =1.0∶1.0∶1.0∶0.4∶0.4∶5.2∶3.92(質(zhì)量比)，按此比例，加入的藥粉量為6.46。

2.5 驗證試驗 按優(yōu)選出來的基質(zhì)處方制備3批紫草巴布劑樣品，并對其黏附力、感官和賦形性指標進行評測，見表6。結(jié)果表明，制得的巴布劑載藥量較大，膏體細膩，涂展性好，膏面平整、光潔，色澤一致，膜或皮膚上無殘留，可反復揭貼，貼敷舒適性好，并具有良好的黏附性和保濕性。

表6 驗證試驗結(jié)果

3 討論

巴布劑質(zhì)量評價指標有感官、黏附力、賦形性、含膏量、體外藥物釋放度和透皮吸收率等［3-4］?？紤]到紫草巴布劑中的藥物為中藥提取物藥粉，且每片巴布劑中承載的藥粉量較大，可能對巴布劑的感官和黏附力產(chǎn)生一定的影響，參考《中國藥典》(2010年版)及相關(guān)文獻，選取了感官、黏附力、賦形性等作為紫草巴布劑質(zhì)量的評價指標。由于感官為非客觀指標，判斷時可能會有一定的主觀傾向存在，故在評判時采用多人 (3～4人)盲法評分以減少主觀意愿，減少誤差。本試驗未對紫草巴布劑的體外藥物釋放度和透皮吸收率進行測定，這些還有待進一步研究。

巴布劑是一種外用透皮貼敷制劑，其黏附力和感官是巴布劑質(zhì)量的關(guān)鍵問題之一。巴布劑基質(zhì)的組分、用量配比及中藥提取物藥粉的加入量對巴布劑的黏附力和感官有很大的影響。本研究篩選出紫草巴布劑基質(zhì)的組分為明膠，阿拉伯膠，PVA，CMC-Na，聚維酮，高嶺土，甘油，1，2-丙二醇。經(jīng)反復試驗，確定了巴布劑的制備方法為:將明膠、阿拉伯膠、PVA分別以1∶3、1∶3、1∶15的比例與水混合溶脹，將已溶脹的PVA55℃水浴加熱，同時加入高嶺土，然后加入已分別溶脹好的阿拉伯膠、明膠，再加入甘油、1，2-丙二醇、CMC-Na和聚維酮，最后加入藥粉，此方法攪拌容易，膏體的黏性和彈性較好，軟硬適宜?？紤]到基質(zhì)所承載的藥粉的量對療效會有一定的影響，因此在預試驗中對巴布劑載藥量進行了考察。在保證巴布劑具有適宜的黏附力和感官的情況下盡量加大載藥量。試驗中發(fā)現(xiàn)，當載藥量加大至60%和70%時，膏體的黏性過大，膏面有藥液滲出，出現(xiàn)透背現(xiàn)象，并隨藥粉量的加大，滲液和透背現(xiàn)象加重。可能是藥粉用量的加大使膏體的內(nèi)聚力變小所致。當載藥量降至50%時，膏體的黏性適中，彈性較好，無滲液和透背現(xiàn)象。在巴布劑的制備過程中對膏體攪拌煉和的速度、時間及溫度要控制得當。如攪拌速度過快，會出現(xiàn)膏體氣泡多，而且由于剪切力的作用會使膏體的黏性下降［3］。本試驗制備紫草巴布劑的攪拌速度為60～70 r/min，溫度為55℃，時間為30 min。

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