李國(guó)華,鄭文潔,林 毅,張奉春
(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院1.風(fēng)濕免疫科;2.腫瘤內(nèi)科,北京100032)
白塞病(Behcet's disease,BD)是一種不明原因的系統(tǒng)性血管炎,主要表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎及皮膚損害,也可累及血管、神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道和關(guān)節(jié)等器官。國(guó)外報(bào)道BD有伴發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[1-4],國(guó)內(nèi)尚未見類似的總結(jié)。本研究回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院住院的41例BD伴發(fā)惡性腫瘤患者的臨床資料,以期提高對(duì)白塞病伴發(fā)惡性腫瘤的認(rèn)識(shí)。
分析1995年12月—2012年6月北京協(xié)和醫(yī)院收治的BD伴發(fā)惡性腫瘤的患者,采集以下臨床資料:惡性腫瘤的類型、患者的性別、年齡、BD與惡性腫瘤的間期、BD的臨床表現(xiàn)、BD的治療、惡性腫瘤進(jìn)展時(shí)BD是否有活動(dòng)跡象。為評(píng)估BD伴發(fā)惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素,隨機(jī)抽取北京協(xié)和醫(yī)院105例不伴惡性腫瘤的白塞病患者臨床資料做對(duì)比分析。BD診斷(分類)采用1990年國(guó)際研究小組(ISG)標(biāo)準(zhǔn)[5],惡性腫瘤的診斷需要有病理學(xué)依據(jù)。
計(jì)量資料的比較用秩和檢驗(yàn),分類資料用卡方檢驗(yàn),應(yīng)用SPSS 11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
BD伴發(fā)惡性腫瘤41例,占北京協(xié)和醫(yī)院同期BD住院患者(651例)的6.3%。其中男16例,女25例,年齡16~77歲,平均44.4±13.3歲。BD確診年齡21~75歲,平均37.2±13.8歲。BD與惡性腫瘤的間期為0~26年,平均8.3±8.0年,其中BD發(fā)生在惡性腫瘤之前的間期為1月~26年,平均9.9±8.1年;BD與惡性血液病的間期為0~21年,平均6.7±7.0年,其中BD發(fā)生在惡性血液病之前的間期為1月~22年,平均6.9±7.4年;BD與實(shí)體腫瘤的間期為4月~26年,平均12.9±9.0年,其中BD發(fā)生在實(shí)體腫瘤之前的間期為4月~26年,平均12.5±9.2年。29例BD伴發(fā)惡性血液病中,19例BD確診在前,BD與惡性腫瘤同時(shí)診斷者5例,均為BD合并骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)患者,另3例 MDS和2例再生障礙性貧血確診在BD之前;伴發(fā)實(shí)體腫瘤的13例患者中,12例是確診BD在前,僅有1例是確診實(shí)體腫瘤在前。
惡性血液病29例(70.7%),MDS占20例,其中1例合并了乳腺癌,1例6月后轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)。其次是白血病7例,其中AML 5例(1例由MDS轉(zhuǎn)化而來),T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病(T-cell large granular lymphocyte leukemia,T-LGL)和慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)各 1例。另再生障礙性貧血2例和淋巴瘤1例。
實(shí)體腫瘤13例(31.7%),結(jié)直腸癌占3例(其中1例合并子宮內(nèi)膜癌),膀胱癌2例,另外食管癌、胃癌、胰腺癌、甲狀腺癌、乳腺癌、宮頸癌、腎癌和轉(zhuǎn)移性腺癌各1例。
41例患者都有口腔潰瘍,其次是外陰潰瘍31例和皮損29例,消化道潰瘍15例,針刺反應(yīng)陽(yáng)性12例,眼部受累10例,關(guān)節(jié)炎9例,血管受累4例。
BD伴與不伴惡性腫瘤的特點(diǎn)(表1)比較,伴有惡性腫瘤的患者年齡偏大、消化道受累多見(P<0.05)。
BD伴惡性血液病或?qū)嶓w腫瘤的比較(表2),兩組間年齡、BD與腫瘤的間期(除外惡性腫瘤發(fā)病在BD之前的病例)有顯著差異(P<0.05)。惡性腫瘤進(jìn)展時(shí),共有27例(65.9%)患者BD也有活動(dòng)跡象,其中惡性血液病24例,分別是18例MDS,3例AML,1例 T-LGL,1例 CLL,1例淋巴瘤;實(shí)體腫瘤3例,分別是1例甲狀腺乳頭狀癌,1例胃低分化腺癌,1例食管中分化癌。兩組比較有顯著差異(P<0.05)。
確診惡性腫瘤前,BD患者沒有用藥者4例,不詳2例,其余均使用了糖皮質(zhì)激素和(或)免疫抑制劑等治療,免疫抑制劑的使用情況(表3)。
表1 BD伴與不伴惡性腫瘤的特點(diǎn)Table 1 Characteristics of the patients with BD with and without malignancies
表2 BD伴惡性血液病與實(shí)體腫瘤的特點(diǎn)Table 2 Characteristics in patients with BD with solid cancer and hematologic malignancy
表3 惡性腫瘤確診前使用的免疫抑制劑Table 3 Immunosuppressive drugs administered for BD before the diagnosis of malignancies
近年來,結(jié)締組織病與惡性腫瘤的相關(guān)性已引起重視。國(guó)外有研究評(píng)估了BD與惡性腫瘤的相關(guān)性,其中惡性血液病與實(shí)體腫瘤所占的比例不一,但是總的來說,惡性血液病稍居多[1-4]。韓國(guó)報(bào)道了1769例BD患者[4],1.8%伴發(fā)惡性腫瘤,較本研究的發(fā)生率6.3%低,可能與本組納入病例為住院患者,病情較重有關(guān)。但是也有3項(xiàng)研究比較了BD進(jìn)展為惡性腫瘤的發(fā)生率,認(rèn)為與正常人群相比并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[1-3]。因此BD與惡性腫瘤的相關(guān)性還是有爭(zhēng)議的。
BD與惡性腫瘤伴發(fā)的機(jī)制不清,其主要原因可能包括[3]:1)染色體異常:核型分析發(fā)現(xiàn),8號(hào)染色體3體是BD合并MDS患者最常見的核型異常;2)機(jī)體免疫功能紊亂:微生物感染誘導(dǎo)熱休克蛋白65(HSP65)表達(dá),BD患者體內(nèi)γδ+和αβ+T細(xì)胞增加,淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞活化;B細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生增加。3)免疫抑制劑的長(zhǎng)期使用,藥物直接作用于DNA復(fù)制,或間接作用在細(xì)胞調(diào)節(jié)機(jī)制,誘發(fā)腫瘤發(fā)生。
本研究表明,BD合并惡性腫瘤中以惡性血液病居多,其中MDS是BD最常伴發(fā)的惡性血液病,其次是白血病,與參考文獻(xiàn)[4]報(bào)道一致。因風(fēng)濕病常合并慢性貧血,同時(shí)免疫抑制劑的應(yīng)用可引起白細(xì)胞下降,故病程早期出現(xiàn)的血液系統(tǒng)表現(xiàn),可能不易引起臨床醫(yī)師的重視。臨床對(duì)于BD持續(xù)性白細(xì)胞或血紅蛋白減低,應(yīng)警惕伴發(fā)惡性血液病的可能,必要時(shí)及早做骨穿助診。同時(shí),對(duì)這種患者的治療應(yīng)慎用骨髓抑制作用較強(qiáng)的藥物。
BD伴發(fā)的實(shí)體腫瘤是多種多樣的。有學(xué)者總結(jié)了PubMed(1991—2003年)報(bào)道的54例BD發(fā)生實(shí)體腫瘤的患者,男33例,女21例,年齡13~69歲,中位數(shù)38.9歲。其中51例BD進(jìn)展為實(shí)體腫瘤的間期為2月~43年,中位數(shù)9.5年。2例實(shí)體腫瘤患者分別在4年和5.6年后發(fā)生了BD,1例BD與腫瘤幾乎是同時(shí)發(fā)生,其他都是BD起病在前。伴發(fā)的實(shí)體腫瘤主要包括膀胱癌7例,乳腺癌5例,甲狀腺癌、胃癌各4例,子宮癌、肝癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌各3例,卵巢癌、基底細(xì)胞癌、卡波西肉瘤、腎癌、惡性組織細(xì)胞瘤和嗜鉻細(xì)胞瘤各2例,其他少見惡性腫瘤如惡性橫紋肌樣瘤,精原細(xì)胞瘤等也有報(bào)道[3]。本研究表明,消化系統(tǒng)腫瘤是BD最常伴發(fā)的實(shí)體腫瘤,占6例,其中結(jié)直腸癌3例,食管癌、胃癌、胰腺癌各1例,這一結(jié)果是否與BD胃腸道受累有關(guān),還有待進(jìn)一步研究。
來自韓國(guó)報(bào)道顯示,腸道受累可能是BD患者發(fā)生惡性血液病的危險(xiǎn)因素[4]。本研究表明,與不伴惡性腫瘤的BD患者相比,BD伴發(fā)惡性腫瘤者年齡偏大、消化道受累多見。推測(cè)可能的原因?yàn)锽D的胃腸道屏障破壞可能導(dǎo)致暴露于各種微生物抗原危險(xiǎn)性增加,隨后的免疫調(diào)節(jié)障礙導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)展。BD胃腸道受累與腫瘤的因果關(guān)系還需要更多的數(shù)據(jù)來建立。有消化道受累的高齡BD患者,臨床應(yīng)注意篩查惡性腫瘤,尤其是消化道腫瘤的發(fā)生。
本病例惡性血液病進(jìn)展時(shí),患者的BD也多有活動(dòng)跡象(占82.8%),提示二者的發(fā)生存在一定關(guān)聯(lián)性。比如白血病,有學(xué)者認(rèn)為其機(jī)制可能是腫瘤相關(guān)的抗原形成免疫復(fù)合物介導(dǎo)的血管損害;白血病細(xì)胞直接作用于血管壁;或者抗白血病細(xì)胞抗體直接引起血管損害,并與血管內(nèi)皮細(xì)胞交叉反應(yīng)[6]。實(shí)體腫瘤進(jìn)展時(shí),僅有23.1%的BD有活動(dòng)跡象,同時(shí)BD伴發(fā)實(shí)體腫瘤年齡偏大,且間期跨度也較惡性血液病長(zhǎng),這提示BD與實(shí)體腫瘤的關(guān)系有待進(jìn)一步探討。
免疫抑制劑的使用是BD伴發(fā)惡性腫瘤可能的誘發(fā)因素,相關(guān)藥物有烷化劑、沙利度胺、秋水仙堿、腫瘤壞死因子 α 等[7],但是也有學(xué)者認(rèn)為與藥物無關(guān)[8]。本研究有4例患者在確診腫瘤之前沒有使用任何藥物,所以免疫抑制劑的致癌性可能還伴有許多因素,比如骨髓發(fā)育不全、染色體異常、致白血病病毒的潛在激活、以及免疫抑制狀態(tài)下反復(fù)的抗原刺激[3]。
總之,BD伴發(fā)惡性腫瘤有一定的風(fēng)險(xiǎn)和特點(diǎn),高齡、消化道受累可能是BD伴發(fā)惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素。二者的關(guān)聯(lián)性尚不清楚,需要在臨床工作中進(jìn)一步總結(jié)。
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