白塞病伴發(fā)惡性腫瘤41例臨床分析

李國(guó)華，鄭文潔，林 毅，張奉春

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院1.風(fēng)濕免疫科;2.腫瘤內(nèi)科，北京100032)

白塞病(Behcet's disease，BD)是一種不明原因的系統(tǒng)性血管炎，主要表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎及皮膚損害，也可累及血管、神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道和關(guān)節(jié)等器官。國(guó)外報(bào)道BD有伴發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)［1－4］，國(guó)內(nèi)尚未見類似的總結(jié)。本研究回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院住院的41例BD伴發(fā)惡性腫瘤患者的臨床資料，以期提高對(duì)白塞病伴發(fā)惡性腫瘤的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

分析1995年12月—2012年6月北京協(xié)和醫(yī)院收治的BD伴發(fā)惡性腫瘤的患者，采集以下臨床資料:惡性腫瘤的類型、患者的性別、年齡、BD與惡性腫瘤的間期、BD的臨床表現(xiàn)、BD的治療、惡性腫瘤進(jìn)展時(shí)BD是否有活動(dòng)跡象。為評(píng)估BD伴發(fā)惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素，隨機(jī)抽取北京協(xié)和醫(yī)院105例不伴惡性腫瘤的白塞病患者臨床資料做對(duì)比分析。BD診斷(分類)采用1990年國(guó)際研究小組(ISG)標(biāo)準(zhǔn)［5］，惡性腫瘤的診斷需要有病理學(xué)依據(jù)。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

計(jì)量資料的比較用秩和檢驗(yàn)，分類資料用卡方檢驗(yàn)，應(yīng)用SPSS 11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

BD伴發(fā)惡性腫瘤41例，占北京協(xié)和醫(yī)院同期BD住院患者(651例)的6.3%。其中男16例，女25例，年齡16～77歲，平均44.4±13.3歲。BD確診年齡21～75歲，平均37.2±13.8歲。BD與惡性腫瘤的間期為0～26年，平均8.3±8.0年，其中BD發(fā)生在惡性腫瘤之前的間期為1月～26年，平均9.9±8.1年;BD與惡性血液病的間期為0～21年，平均6.7±7.0年，其中BD發(fā)生在惡性血液病之前的間期為1月～22年，平均6.9±7.4年;BD與實(shí)體腫瘤的間期為4月～26年，平均12.9±9.0年，其中BD發(fā)生在實(shí)體腫瘤之前的間期為4月～26年，平均12.5±9.2年。29例BD伴發(fā)惡性血液病中，19例BD確診在前，BD與惡性腫瘤同時(shí)診斷者5例，均為BD合并骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)患者，另3例 MDS和2例再生障礙性貧血確診在BD之前;伴發(fā)實(shí)體腫瘤的13例患者中，12例是確診BD在前，僅有1例是確診實(shí)體腫瘤在前。

2.2 腫瘤類型

惡性血液病29例(70.7%)，MDS占20例，其中1例合并了乳腺癌，1例6月后轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)。其次是白血病7例，其中AML 5例(1例由MDS轉(zhuǎn)化而來)，T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病(T-cell large granular lymphocyte leukemia，T-LGL)和慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)各 1例。另再生障礙性貧血2例和淋巴瘤1例。

實(shí)體腫瘤13例(31.7%)，結(jié)直腸癌占3例(其中1例合并子宮內(nèi)膜癌)，膀胱癌2例，另外食管癌、胃癌、胰腺癌、甲狀腺癌、乳腺癌、宮頸癌、腎癌和轉(zhuǎn)移性腺癌各1例。

2.3 臨床特點(diǎn)

41例患者都有口腔潰瘍，其次是外陰潰瘍31例和皮損29例，消化道潰瘍15例，針刺反應(yīng)陽(yáng)性12例，眼部受累10例，關(guān)節(jié)炎9例，血管受累4例。

BD伴與不伴惡性腫瘤的特點(diǎn)(表1)比較，伴有惡性腫瘤的患者年齡偏大、消化道受累多見(P＜0.05)。

BD伴惡性血液病或?qū)嶓w腫瘤的比較(表2)，兩組間年齡、BD與腫瘤的間期(除外惡性腫瘤發(fā)病在BD之前的病例)有顯著差異(P＜0.05)。惡性腫瘤進(jìn)展時(shí)，共有27例(65.9%)患者BD也有活動(dòng)跡象，其中惡性血液病24例，分別是18例MDS，3例AML，1例 T-LGL，1例 CLL，1例淋巴瘤;實(shí)體腫瘤3例，分別是1例甲狀腺乳頭狀癌，1例胃低分化腺癌，1例食管中分化癌。兩組比較有顯著差異(P＜0.05)。

確診惡性腫瘤前，BD患者沒有用藥者4例，不詳2例，其余均使用了糖皮質(zhì)激素和(或)免疫抑制劑等治療，免疫抑制劑的使用情況(表3)。

表1 BD伴與不伴惡性腫瘤的特點(diǎn)Table 1 Characteristics of the patients with BD with and without malignancies

表2 BD伴惡性血液病與實(shí)體腫瘤的特點(diǎn)Table 2 Characteristics in patients with BD with solid cancer and hematologic malignancy

表3 惡性腫瘤確診前使用的免疫抑制劑Table 3 Immunosuppressive drugs administered for BD before the diagnosis of malignancies

3 討論

近年來，結(jié)締組織病與惡性腫瘤的相關(guān)性已引起重視。國(guó)外有研究評(píng)估了BD與惡性腫瘤的相關(guān)性，其中惡性血液病與實(shí)體腫瘤所占的比例不一，但是總的來說，惡性血液病稍居多［1－4］。韓國(guó)報(bào)道了1769例BD患者［4］，1.8%伴發(fā)惡性腫瘤，較本研究的發(fā)生率6.3%低，可能與本組納入病例為住院患者，病情較重有關(guān)。但是也有3項(xiàng)研究比較了BD進(jìn)展為惡性腫瘤的發(fā)生率，認(rèn)為與正常人群相比并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［1－3］。因此BD與惡性腫瘤的相關(guān)性還是有爭(zhēng)議的。

BD與惡性腫瘤伴發(fā)的機(jī)制不清，其主要原因可能包括［3］:1)染色體異常:核型分析發(fā)現(xiàn)，8號(hào)染色體3體是BD合并MDS患者最常見的核型異常;2)機(jī)體免疫功能紊亂:微生物感染誘導(dǎo)熱休克蛋白65(HSP65)表達(dá)，BD患者體內(nèi)γδ+和αβ+T細(xì)胞增加，淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞活化;B細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生增加。3)免疫抑制劑的長(zhǎng)期使用，藥物直接作用于DNA復(fù)制，或間接作用在細(xì)胞調(diào)節(jié)機(jī)制，誘發(fā)腫瘤發(fā)生。

本研究表明，BD合并惡性腫瘤中以惡性血液病居多，其中MDS是BD最常伴發(fā)的惡性血液病，其次是白血病，與參考文獻(xiàn)［4］報(bào)道一致。因風(fēng)濕病常合并慢性貧血，同時(shí)免疫抑制劑的應(yīng)用可引起白細(xì)胞下降，故病程早期出現(xiàn)的血液系統(tǒng)表現(xiàn)，可能不易引起臨床醫(yī)師的重視。臨床對(duì)于BD持續(xù)性白細(xì)胞或血紅蛋白減低，應(yīng)警惕伴發(fā)惡性血液病的可能，必要時(shí)及早做骨穿助診。同時(shí)，對(duì)這種患者的治療應(yīng)慎用骨髓抑制作用較強(qiáng)的藥物。

BD伴發(fā)的實(shí)體腫瘤是多種多樣的。有學(xué)者總結(jié)了PubMed(1991—2003年)報(bào)道的54例BD發(fā)生實(shí)體腫瘤的患者，男33例，女21例，年齡13～69歲，中位數(shù)38.9歲。其中51例BD進(jìn)展為實(shí)體腫瘤的間期為2月～43年，中位數(shù)9.5年。2例實(shí)體腫瘤患者分別在4年和5.6年后發(fā)生了BD，1例BD與腫瘤幾乎是同時(shí)發(fā)生，其他都是BD起病在前。伴發(fā)的實(shí)體腫瘤主要包括膀胱癌7例，乳腺癌5例，甲狀腺癌、胃癌各4例，子宮癌、肝癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌各3例，卵巢癌、基底細(xì)胞癌、卡波西肉瘤、腎癌、惡性組織細(xì)胞瘤和嗜鉻細(xì)胞瘤各2例，其他少見惡性腫瘤如惡性橫紋肌樣瘤，精原細(xì)胞瘤等也有報(bào)道［3］。本研究表明，消化系統(tǒng)腫瘤是BD最常伴發(fā)的實(shí)體腫瘤，占6例，其中結(jié)直腸癌3例，食管癌、胃癌、胰腺癌各1例，這一結(jié)果是否與BD胃腸道受累有關(guān)，還有待進(jìn)一步研究。

來自韓國(guó)報(bào)道顯示，腸道受累可能是BD患者發(fā)生惡性血液病的危險(xiǎn)因素［4］。本研究表明，與不伴惡性腫瘤的BD患者相比，BD伴發(fā)惡性腫瘤者年齡偏大、消化道受累多見。推測(cè)可能的原因?yàn)锽D的胃腸道屏障破壞可能導(dǎo)致暴露于各種微生物抗原危險(xiǎn)性增加，隨后的免疫調(diào)節(jié)障礙導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)展。BD胃腸道受累與腫瘤的因果關(guān)系還需要更多的數(shù)據(jù)來建立。有消化道受累的高齡BD患者，臨床應(yīng)注意篩查惡性腫瘤，尤其是消化道腫瘤的發(fā)生。

本病例惡性血液病進(jìn)展時(shí)，患者的BD也多有活動(dòng)跡象(占82.8%)，提示二者的發(fā)生存在一定關(guān)聯(lián)性。比如白血病，有學(xué)者認(rèn)為其機(jī)制可能是腫瘤相關(guān)的抗原形成免疫復(fù)合物介導(dǎo)的血管損害;白血病細(xì)胞直接作用于血管壁;或者抗白血病細(xì)胞抗體直接引起血管損害，并與血管內(nèi)皮細(xì)胞交叉反應(yīng)［6］。實(shí)體腫瘤進(jìn)展時(shí)，僅有23.1%的BD有活動(dòng)跡象，同時(shí)BD伴發(fā)實(shí)體腫瘤年齡偏大，且間期跨度也較惡性血液病長(zhǎng)，這提示BD與實(shí)體腫瘤的關(guān)系有待進(jìn)一步探討。

免疫抑制劑的使用是BD伴發(fā)惡性腫瘤可能的誘發(fā)因素，相關(guān)藥物有烷化劑、沙利度胺、秋水仙堿、腫瘤壞死因子 α 等［7］，但是也有學(xué)者認(rèn)為與藥物無關(guān)［8］。本研究有4例患者在確診腫瘤之前沒有使用任何藥物，所以免疫抑制劑的致癌性可能還伴有許多因素，比如骨髓發(fā)育不全、染色體異常、致白血病病毒的潛在激活、以及免疫抑制狀態(tài)下反復(fù)的抗原刺激［3］。

總之，BD伴發(fā)惡性腫瘤有一定的風(fēng)險(xiǎn)和特點(diǎn)，高齡、消化道受累可能是BD伴發(fā)惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素。二者的關(guān)聯(lián)性尚不清楚，需要在臨床工作中進(jìn)一步總結(jié)。

［1］Cenzig M，Altundag MK，Zorlu AF，et al．Malignancy in Behcet's disease:a report of 13 cases and a review of the literature［J］．Clin Rheumatol，2001，20:239 －244．

［2］Kural-Seyahi E，F(xiàn)resko I，Seyahi N，et al．The long-term mortality and morbidity of Behcet syndrome:a 2-decade outcome survey of 387 patients followed at a dedicated center［J］．Medicine(Baltimore)，2003，82:60 －76．

［3］Kaklamani VG，Tzonou A，Kaklamanis PG．Behcet's disease associated with malignancies．Report of two cases and review of the literature［J］．Clin Exp Rheumatol，2005，23(4 Suppl 38):S35－41．

［4］Ahn JK，Oh JM，Lee J，et al．Behcet's disease associated with malignancy in Korea:a single center experience［J］．Rheumatol Int，2010，30:831 －835．

［5］International Study Group for Behcet's Disease．Criteria for diagnosis of Behcet's disease［J］．Lancet，1990，335:1078－1080．

［6］ Bozi E，Katoulis AC，Stavrianeas NG．Association of Behcet's disease with hematologic malignancies［J］．Int J Dermatol，2007，46:333 －334．

［7］Ozdogu H，Boga C，Yilmaz Z，et al．Long-term colchicine therapy in a patient with Behcet's disease and acute promyelocytic leukemia［J］．Rheumatol Int，2007，27:763 －765．

［8］Kaloterakis A，Stavrianeas NG，Karagianni IN，et al．Adamantiades-Behcet's disease coexisting with acute myeloblastic leukaemia［J］．Br J Dermatol，1997，137:317 －318．