呋喃西林溶液的制備方法改進(jìn)及穩(wěn)定性評(píng)價(jià)

石 嬙，慶格樂

(武警內(nèi)蒙古總隊(duì)醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010020)

呋喃西林通過干擾細(xì)菌的糖代謝過程和氧化酶系統(tǒng)而發(fā)揮抑菌或殺菌作用，主要干擾細(xì)菌糖代謝的早期階段，導(dǎo)致細(xì)菌代謝紊亂而死亡。呋喃西林溶液具有局部抗菌作用，對(duì)組織刺激性小且不易產(chǎn)生耐藥性，常用于傷口感染或腔道沖洗，是臨床常用的醫(yī)院外用制劑?！吨袊?guó)人民解放軍醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑規(guī)范(2002版)》[1]和《中國(guó)醫(yī)院制劑規(guī)范(西藥制劑)》[2]配制的呋喃西林溶液濃度為0.02%，呋喃西林在水中的溶解度為0.024%，已近飽和。在長(zhǎng)期的配制、貯存或運(yùn)送過程中，溫度稍有降低，溶液中便會(huì)出現(xiàn)深黃色或棕黃色的沉淀和結(jié)晶，振搖不溶解，加熱亦不能溶解。經(jīng)測(cè)定發(fā)現(xiàn)，呋喃西林在溶液中的含量依據(jù)結(jié)晶的多少有不同程度的下降，從而影響制劑質(zhì)量，使療效降低。《中國(guó)人民解放軍醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑規(guī)范》的用法與用量解釋呋喃西林用于腔道沖洗時(shí)，可用滅菌0.9%氯化鈉注射液將0.02%呋喃西林溶液稀釋為0.001% ～0.01%的溶液，遮光密封保存，對(duì)貯存期無(wú)明確規(guī)定。呋喃西林溶液在我院主要用于腔道沖洗，筆者參照文獻(xiàn)[1－2]，改進(jìn)了其配制方法，降低了呋喃西林溶液的濃度，并對(duì)其穩(wěn)定性和貯存溫度進(jìn)行考察。

1 儀器與試藥

UV－240型紫外分光光度計(jì)(日本島津);電熱恒溫水浴箱(山西文水醫(yī)療器械廠);SC－329GB型透明立式冷柜(青島海爾特種電冰柜有限公司)。呋喃西林原料(濟(jì)南金達(dá)藥化有限公司，批號(hào)為20101204);氯化鈉(中鹽宏博集團(tuán)云夢(mèng)云虹制藥有限公司，批號(hào)為20100429)。

2 方法與結(jié)果

2.1 樣品溶液制備

取呋喃西林0.1 g，氯化鈉8.5 g，溶解于適量的熱純化水中，加純化水1 000mL，攪勻，G3濾球過濾，分裝于500mL輸液玻璃瓶中，丁基橡膠內(nèi)塞，壓蓋密封，100℃流通蒸氣滅菌30min，即得0.01%呋喃西林溶液。成品外罩黑塑料袋。

2.2 含量測(cè)定

精密量取本品3mL，置100mL容量瓶中，加水至刻度，搖勻，照紫外分光光度法，在375 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，按C6H6N4O4的百分吸收系數(shù)(E11%cm)為790計(jì)算含量。含呋喃西林(C6H6N4O4)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0% ～110.0%。

2.3 穩(wěn)定性評(píng)價(jià)

穩(wěn)定性試驗(yàn):取100mL樣品置輸液瓶中，蓋上膠塞，壓蓋，分別置不同溫度的恒溫水浴箱中閉光進(jìn)行加速分解試驗(yàn)，設(shè)定溫度為 65，75，80，85 ℃，分別于 0，24，48，72，96 h 時(shí)取樣，冰水終止反應(yīng)。按2.2項(xiàng)下方法測(cè)定含量，并計(jì)算供試液的相對(duì)百分含量。相對(duì)百分含量=供試液的含量/零時(shí)刻的含量×100%，結(jié)果見表1。

表1 加速分解試驗(yàn)中呋喃西林溶液相對(duì)含量的變化(%)

反應(yīng)級(jí)數(shù)確定:根據(jù)表中各恒溫條件下的加熱時(shí)間與含量的變化，以lg C－T(C為濃度，T為溫度)作圖，結(jié)果顯示為直線，說明其變化過程屬于一級(jí)反應(yīng)。

反應(yīng)速率常數(shù) k值的計(jì)算:根據(jù)表中各恒溫條件下，不同加熱時(shí)間與相對(duì)濃度對(duì)數(shù)的數(shù)據(jù)進(jìn)行線性回歸，求得各直線的斜率，進(jìn)而按lg C=lg C0－(k/2.303)T進(jìn)行計(jì)算，其中 C為濃度，C0為反應(yīng)初始濃度，k為反應(yīng)速度常數(shù)，T為溫度，求得相應(yīng) k值。結(jié)果見表2。

表2 各恒溫條件下測(cè)定數(shù)據(jù)的線性回歸方程及 k值

25℃室溫時(shí) k值計(jì)算:處理表2中的有關(guān)數(shù)據(jù)，結(jié)果見表3。根據(jù) Arrhenius指數(shù)定律lg k=lg A－E/2.303Rt，其中 k為反應(yīng)速度常數(shù)，A為頻率因子，E為活化能，R為氣體常數(shù)，t為絕對(duì)溫度。以lg k對(duì)1/t作線性回歸，得回歸方程lg k=－396 8.2/t+8.5895(r= －0.99200)。室溫 25℃時(shí)，以 t=298.2 代入，分解速率常數(shù) k25℃=1.9156 ×10－5/h，有效期t205.℃9=0.1054/k25℃=5501.95h，即室溫(25℃)貯存期為7.64個(gè)月。

表3 溫度與反應(yīng)速率常數(shù)

2.4 留樣觀察試驗(yàn)

將呋喃西林溶液成品置5℃和10℃冷柜中保存，于1，3，6，9，12個(gè)月分別取樣，樣品溶液無(wú)結(jié)晶和沉淀產(chǎn)生，其含量變化見表4。呋喃西林溶液放置12個(gè)月含量仍然合格。

表4 置5℃和10℃呋喃西林溶液留樣觀察含量變化(%)

3 討論

參照《中國(guó)人民解放軍醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑規(guī)范》和《中國(guó)醫(yī)院制劑規(guī)范》，將兩種呋喃西林溶液的配制方法結(jié)合起來(lái)，降低呋喃西林的含量，加入氯化鈉調(diào)節(jié)滲透壓，去掉防腐劑，直接制成0.01%呋喃西林溶液。由于用于腔道沖洗的制劑對(duì)無(wú)菌要求較高，應(yīng)采取終端滅菌工藝。這樣可直接將呋喃西林溶液用于腔道沖洗，既減少了臨床科室使用時(shí)再次稀釋藥液可能導(dǎo)致溶液被污染的危險(xiǎn)，又保證了呋喃西林溶液的穩(wěn)定性。

加速分解試驗(yàn)表明，在25℃時(shí)本品可保存7.64個(gè)月，在留樣觀察試驗(yàn)中，5℃和10℃留樣觀察，放置12個(gè)月，呋喃西林含量保持在合格范圍內(nèi)，無(wú)沉淀和結(jié)晶產(chǎn)生。因此，規(guī)定0.01%呋喃西林溶液有效期為6個(gè)月，在5℃以上室溫保存。

在北方春季或秋季，供暖或停暖前后溫度起伏變化大時(shí)，室溫均可保持在5℃以上。在不能保證呋喃西林溶液在貯存時(shí)溫度保持不變的條件下，直接配成濃度為0.01%的溶液，可減少因溫度變化其溶解度減少而引起的沉淀和結(jié)晶，可充分保證呋喃西林溶液的穩(wěn)定性。

呋喃西林溶液對(duì)光和熱不穩(wěn)定，其降解速率由光強(qiáng)和溫度決定。成品外罩黑塑料袋，可充分避光，避免北方紫外線強(qiáng)度大引起的分解速度加快。

[1]中國(guó)人民解放軍總后勤部衛(wèi)生部.中國(guó)人民解放軍醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑規(guī)范(2002年版)[M].北京:人民軍醫(yī)出版社，2002:110.

[2]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政局.中國(guó)醫(yī)院制劑規(guī)范(西藥制劑)[M].第2版.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，1995:19.