直腸癌術(shù)中直腸上動(dòng)脈灌注雷替曲塞化療的安全性研究

于海龍 白雪峰 崔濱濱 于志偉 李 栗 賈云鶴

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院結(jié)直腸外科，黑龍江哈爾濱 150040

直腸癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，根治性手術(shù)是首選的治療方法。隨著直腸全系膜切除（TME）[1]、結(jié)腸全系膜切除（CME）理論的提出，為手術(shù)根治提供了良好的理論基礎(chǔ)。直腸系膜的切除不足，腫瘤部分殘留于盆腔內(nèi)，是引起術(shù)后復(fù)發(fā)的主要原因，但術(shù)中無(wú)瘤技術(shù)也影響到根治術(shù)的效果，例如過(guò)多的腫瘤探查、擠壓為腫瘤細(xì)胞經(jīng)淋巴或血液回流系統(tǒng)而進(jìn)入全身循環(huán)，進(jìn)而造成遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)提供了條件。設(shè)想以某種化療藥物局部灌注化療，消滅腫瘤細(xì)胞或抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)以達(dá)到減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)的發(fā)生率。目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于直腸癌術(shù)中直腸上動(dòng)脈灌注藥物治療的報(bào)道較少見(jiàn)，但藥物的選擇及藥物局部灌注的安全性值得研究。本文采用前瞻性研究的方法，對(duì)直腸癌根治術(shù)中雷替曲塞經(jīng)直腸上動(dòng)脈灌注化療安全性進(jìn)行研究?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年2～10月哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸外科收治的172例60歲以下（17～58歲）直腸癌患者為研究對(duì)象，性別不限，無(wú)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，無(wú)肝腎功能異常，術(shù)前病理診斷明確，并擬行經(jīng)腹直腸癌根治術(shù)（Dixon或Miles′術(shù)）。將172例患者分為兩組，灌注化療組83例，其中， 行Dixon 術(shù)47例，Miles′術(shù)36例；對(duì)照組89例，其中，行Dixon 術(shù)48例，Miles′術(shù)41例。兩組患者的年齡、病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者采用常規(guī)開(kāi)腹手術(shù)，嚴(yán)格按照腫瘤手術(shù)之無(wú)瘤術(shù)原則，包括：切口放置切口保護(hù)膜；先探查無(wú)瘤區(qū)域，再探查腫瘤區(qū)域；減少觸摸腫瘤次數(shù)及避免不必要擠壓腫瘤；先結(jié)扎靜脈血管再結(jié)扎動(dòng)脈血管等，以及于腫瘤上下腸管以紗布條結(jié)扎，防止腫瘤在腸管內(nèi)播散，并用紗布覆蓋腫瘤所在區(qū)域等。

灌注化療組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，并嚴(yán)格按照上述無(wú)瘤術(shù)原則基礎(chǔ)上，于直腸上動(dòng)脈灌注雷替曲塞（賽維?。９嘧⒎椒ǎ撼Ｒ?guī)開(kāi)腹后，清掃腸系膜下動(dòng)脈根部淋巴結(jié)，切斷腸系膜下動(dòng)脈，近斷端雙重結(jié)扎，遠(yuǎn)端暫不結(jié)扎，以止血鉗夾閉。同法處理腸系膜下靜脈。經(jīng)腸系膜下動(dòng)脈遠(yuǎn)斷端植入靜脈留置針至直腸上動(dòng)脈。將2 mg 雷替曲塞溶于30 mL生理鹽水中，緩慢灌注，如壓力較大可間斷松開(kāi)夾閉腸系膜下靜脈遠(yuǎn)斷端的血管鉗。注射完畢后結(jié)扎腸系膜下動(dòng)靜脈的遠(yuǎn)斷端，后繼續(xù)進(jìn)行手術(shù)。

1.3 療效評(píng)價(jià)

評(píng)價(jià)方法參照美國(guó)癌癥研究所化療毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute Common Toxicity Criterri）[1]， 比較對(duì)照組、灌注化療組患者術(shù)后胃腸道毒性反應(yīng)、血液學(xué)毒性反應(yīng)、腎臟毒性反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)毒性反應(yīng)，以及發(fā)熱、過(guò)敏、感染等不良反應(yīng)。包括心功能、神經(jīng)系統(tǒng)（意識(shí)、周圍神經(jīng)等）毒性反應(yīng)、吻合口瘺發(fā)生率及術(shù)后患者腹脹的程度。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組術(shù)后對(duì)各系統(tǒng)的毒性反應(yīng)、并發(fā)癥以及兩組患者手術(shù)前、后血白細(xì)胞（WBC）、紅細(xì)胞（RBC）、血小板（PLT）、尿素氮（BUN）以及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）的變化情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 18.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)后各系統(tǒng)的毒性反應(yīng)

灌注化療組患者術(shù)后血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)占6.02%（粒細(xì)胞降低2例，占2.4%，血小板減少0例，血紅蛋白減少3例，占3.61%）；胃腸道反應(yīng)2例（嘔吐）占2.41%；神經(jīng)系統(tǒng)包括感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)功能異常、共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知障礙、精神錯(cuò)亂等改變?yōu)?例；皮膚改變?nèi)缑l(fā)脫落、色素沉著等0例；變態(tài)反應(yīng)0例，無(wú)感染性發(fā)熱0例，凝血功能異常0例。對(duì)照組粒細(xì)胞降低0例，血小板減少0例，血紅蛋白減少5例，占5.61%，胃腸道反應(yīng)4例，占4.49%，其余無(wú)改變。兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者術(shù)后各系統(tǒng)的毒性反應(yīng)[n（%）]

2.2 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥比較

灌注化療組切口感染發(fā)生率為2.41%，對(duì)照組為3.61%；兩組均無(wú)吻合口瘺發(fā)生；灌注化療組腹脹發(fā)生率為14.45%，對(duì)照組為17.97%；兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥情況[n（%）]

2.3 兩組患者手術(shù)前后各項(xiàng)指標(biāo)的變化情況

兩組患者手術(shù)前后WBC、RBC、PLT、BUN 及ALT均無(wú)明顯變化，兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者手術(shù)前后各項(xiàng)指標(biāo)的變化情況（±s）

表3 兩組患者手術(shù)前后各項(xiàng)指標(biāo)的變化情況（±s）

組別 紅細(xì)胞（×109/L）白細(xì)胞（×109/L）血小板（×109/L）尿素氮（mmol/L）丙氨酶氨基轉(zhuǎn)移酶（U/L）灌注化療組術(shù)前術(shù)后對(duì)照組術(shù)前術(shù)后3.95±0.22 3.89±0.26 6.75±0.51 6.73±0.50 192.12±28.51 193.09±27.69 3.89±0.91 3.87±1.01 19.36±2.75 18.93±2.81 4.01±0.16 3.91±0.32 6.69±0.62 6.70±0.55 193.06±27.25 194.11±26.28 3.91±0.75 3.88±0.94 19.25±2.77 19.01±2.55

3 討論

近二十余年來(lái)隨著外科技術(shù)及器械的改進(jìn)，直腸癌的治療水平亦有所提高，患者術(shù)后的生存率及生存質(zhì)量明顯改善。尤其腫瘤切除手術(shù)中的無(wú)瘤術(shù)的重要性已引起廣大外科醫(yī)生的重視，手術(shù)的根治性、功能性、安全性已成為評(píng)價(jià)手術(shù)成敗關(guān)鍵。防止腫瘤經(jīng)醫(yī)源性途徑播散已為很多醫(yī)生關(guān)注，化療藥物經(jīng)腹腔、腸腔或局部血管灌注[2]是較好的方法之一，這些方法也得到多方面的認(rèn)可。TME是英國(guó)的Bill Heald 醫(yī)師與1982年提出的。經(jīng)過(guò)二十多年的實(shí)踐，許多學(xué)者已經(jīng)把TME 作為中低位直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)。它可使腫瘤局部復(fù)發(fā)率于3%～7%以內(nèi)，明顯提高術(shù)后的長(zhǎng)期生存率[3]。直腸癌TME的理論基礎(chǔ)是建立在盆腔臟層和壁層之間有一個(gè)外科平面，這一平面為直腸癌完整切除設(shè)定了切除范圍，并且直腸癌浸潤(rùn)通常局限于此范圍內(nèi)[1]。直腸癌中65%～80%的病例存在直腸周圍的局部病變，包括直腸周圍的局部病變，包括直腸周圍直接浸潤(rùn)和腸周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或直腸血管周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所有這些病變均在盆腔臟層筋膜范圍之內(nèi)[4]。

如上所述，TME、CME的提出也為局部灌注化療提供了理論依據(jù)，本文就經(jīng)腹直腸癌根治術(shù)中經(jīng)直腸上動(dòng)脈灌注的藥物及藥物灌注的安全性進(jìn)行討論。首先藥物的選擇應(yīng)以以下為原則：選擇腫瘤敏感藥物；濃度依賴性藥物應(yīng)為首選；灌注藥物對(duì)腫瘤的殺傷作用應(yīng)以原型起作用。至今為止5-氟尿嘧啶（5-FU）仍是直腸癌腫瘤化療的一線藥物[5-6]。5-FU 為抗代謝類藥物[3-7，8]，是胸苷酸合成酶抑制劑，在體內(nèi)需要轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的核苷酸才能發(fā)揮作用。5-FU的代謝主要有3 種途徑[9]：一種是轉(zhuǎn)變成三磷酸氟尿苷（FUTP），以偽代謝物的形式摻入到RNA中，干擾RNA 合成；二是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為三磷酸脫氧氟尿苷（FDUTP），F(xiàn)DUTP 能摻入到DNA 中，干擾DNA 合成；三是在體內(nèi)活化成氟脲嘧啶脫氧核苷酸（FDUMP），抑制胸苷酸合成酶，影響DNA 合成。5-FU 在體內(nèi)的半衰期很短，僅20～30 min。雷替曲塞作為水溶性胸苷酸合成酶（TS）的特異性抑制劑，能通過(guò)還原型葉酸甲氨蝶呤細(xì)胞膜載體被細(xì)胞主動(dòng)攝取，在細(xì)胞內(nèi)代謝成多種聚合谷氨酸而長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮抗腫瘤作用。①高選擇性的TS 抑制劑；②通過(guò)細(xì)胞膜外還原型葉酸鹽載體系統(tǒng)主動(dòng)攝入細(xì)胞內(nèi)，而后迅速代謝為多谷氨酸類化合物抑制胸苷酸合酶的活性；③其代謝物為多聚谷氨酸類化合物，比母藥發(fā)揮更強(qiáng)的酶抑制作用，該藥在細(xì)胞內(nèi)潴留，長(zhǎng)時(shí)間（半衰期198 h）發(fā)揮作用。此前雷替曲塞作為5-FU 替代物與奧沙利鉑[10-11]聯(lián)合用于大腸癌、胃癌、乳腺癌的術(shù)后化療，實(shí)驗(yàn)提示雷替曲塞用于直腸癌根治術(shù)中經(jīng)直腸上動(dòng)脈灌注化療的方法簡(jiǎn)便易行，且術(shù)中及術(shù)后在胃腸道毒性反應(yīng)、血液學(xué)毒性反應(yīng)、腎臟毒性反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)毒性反應(yīng)，以及發(fā)熱、過(guò)敏、感染等不良反應(yīng)。包括心功能、神經(jīng)系統(tǒng)（意識(shí)、周圍神經(jīng)等）毒性反應(yīng)[12-15]，吻合口瘺發(fā)生率及術(shù)后患者腹脹的程度等方面與常規(guī)手術(shù)治療患者無(wú)明顯差異，雷替曲塞用于直腸癌術(shù)中灌注化療的安全性可以被初步證實(shí)。

本研究由于收錄的患者數(shù)量有限，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)可能存在局限性。另外，雷替曲塞的價(jià)格偏高，患者承受能力受限制。我們更加期待低價(jià)的藥物出現(xiàn)使更多的患者受益。

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